横隔膜を越えたDLBCL―「CD20陽性」の一言が治療を決める
第114回医師国家試験 A問題 第60問
国試問題にチャレンジ
60歳の女性。左腋窩リンパ節腫大を主訴に来院した。1か月前に初めて左腋窩にしこりを自覚した。その後，痛みはないものの次第に増大するため受診した。既往歴に特記すべきことはない。意識は清明。身長158cm，体重50kg。体温37.8℃。脈拍84/分，整。血圧112/78mmHg。左腋窩に弾性硬の圧痛を伴わない径3cmのリンパ節を認める。右頸部と右鼠径部にもそれぞれ径1cmと径3cmのリンパ節を触知する。血液所見：赤血球424万，Hb 13.7g/dL，Ht 44％，白血球4,600，血小板18万。血液生化学所見：総蛋白7.7g/dL，アルブミン5.1g/dL，総ビリルビン0.7mg/dL，AST 33 U/L，ALT 27 U/L，LD 410 U/L（基準120～245），ALP 320 U/L（基準115～359），尿素窒素12mg/dL，クレアチニン1.0 mg/dL，尿酸4.5mg/dL。左腋窩リンパ節生検病理組織診断はCD20陽性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫であった。FDG-PETの全身像を別に示す。 適切な治療はどれか。
- a.局所放射線照射
- b.全身放射線照射
- c.殺細胞性薬の単独投与
- d.自家末梢血幹細胞移植
- e.分子標的薬と殺細胞性薬の投与
対話形式の解説
ドクター
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無痛性・弾性硬のリンパ節が月単位で増大し、LD上昇を伴う場合は中悪性度リンパ腫を考え、生検で確定したうえでFDG-PETにより病期を決めます。横隔膜の上下にリンパ節病変があればLugano分類でIII期の進行期であり、CD20陽性DLBCLの標準的初回治療はリツキシマブとCHOP療法を併用するR-CHOP療法です。局所放射線照射は限局期や巨大腫瘤への補助的な役割にとどまり、全身放射線照射は移植前処置、自家末梢血幹細胞移植は再発後に救援化学療法が奏効した例の治療であって、いずれも初発例の第一選択ではありません。リツキシマブ投与前のB型肝炎ウイルス検査や、ドキソルビシンの心毒性・腫瘍崩壊症候群への配慮も臨床では欠かせません。病期と表面マーカーから治療を組み立てる考え方は、リンパ腫診療全般の基本となります。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・60歳女性。1か月前に気づいた左腋窩のしこりが、痛みのないまま次第に大きくなっている（月単位の進行）。 ・左腋窩に弾性硬で圧痛のない径3cmのリンパ節。さらに右頸部（1cm）と右鼠径部（3cm）にもリンパ節腫大がある。 ・体温37.8℃の微熱。血算はほぼ正常で、骨髄浸潤を強く疑わせる血球減少はない。 ・LD（乳酸脱水素酵素）410 U/Lと上昇。腫瘍量の多さや増殖の速さを反映する。 ・左腋窩リンパ節生検でCD20陽性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）と確定。 ・FDG-PETでは、頸部・腋窩・鼠径部に加え、傍大動脈や腸骨動脈周囲など横隔膜の上下にわたる多数のリンパ節にFDG（ブドウ糖類似の放射性薬剤）の集積がみられる。
診断と病期
無痛性・弾性硬のリンパ節腫大が複数部位にあり、悪性リンパ腫を疑う典型像である。感染による反応性腫大なら圧痛を伴うことが多く、癌のリンパ節転移なら石様硬で可動性が乏しいことが多い。生検でDLBCLと確定しており、月単位で増大する経過もDLBCL（中悪性度、aggressiveリンパ腫）に合致する。 リンパ腫の病期はLugano分類（Ann Arbor分類を改訂したもの）で決める。横隔膜の両側（頸部・腋窩と、腹部・鼠径部）にリンパ節病変があればIII期であり、肝・骨髄・肺などの節外臓器にびまん性に浸潤していればIV期となる。本例はPET上、横隔膜の上下に病変が及ぶ一方、明らかな節外臓器浸潤は指摘されないため、III期の進行期DLBCLと判断する。
治療の考え方
DLBCLの初回治療は、限局期（I・II期）でも進行期（III・IV期）でも、抗CD20モノクローナル抗体リツキシマブ（分子標的薬）とCHOP療法（殺細胞性抗癌薬の多剤併用）を組み合わせたR-CHOP療法が基本である。限局期ではR-CHOPを短めに行い病変部への放射線照射を加える選択肢があるが、進行期ではR-CHOPを通常6〜8コース（現在は6コースが一般的）行う。腫瘍細胞がCD20陽性であることはリツキシマブが効く前提条件であり、問題文がわざわざ「CD20陽性」と記載しているのはこのためである。近年は、CHOPのビンクリスチンを抗体薬物複合体ポラツズマブ ベドチンに置き換えたPola-R-CHPも進行期・高リスク例の選択肢となっているが、いずれも「分子標的薬＋殺細胞性薬」という枠組みは同じである。
選択肢考察
- ×a. 局所放射線照射
放射線は照射した範囲にしか効かない局所療法である。DLBCLで放射線照射が使われるのは、限局期（I・II期）でR-CHOPと組み合わせる場合や、巨大腫瘤（bulky病変）への追加照射などに限られる。本例は横隔膜の上下に病変が広がるIII期であり、全身に散らばった病変を局所照射だけで制御することはできない。
- ×b. 全身放射線照射
全身放射線照射（TBI：total body irradiation）は、主に同種造血幹細胞移植の前処置として、残存腫瘍の根絶と移植片が拒絶されないための免疫抑制を目的に、大量化学療法と組み合わせて行われる。骨髄をはじめ全身の正常組織に強い障害を与えるため、未治療DLBCLの初回治療として単独で選ばれることはない。
- ×c. 殺細胞性薬の単独投与
かつてはCHOP療法（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン）のような殺細胞性薬のみの化学療法がDLBCLの標準であった。しかしCD20陽性DLBCLでは、リツキシマブを加えたR-CHOP療法がCHOP療法単独より奏効率・無増悪生存・全生存のいずれも改善することが大規模臨床試験で示され、現在は殺細胞性薬だけで治療することは標準ではない。高齢や心機能低下でアントラサイクリン（ドキソルビシン）が使いにくい場合も、薬剤を減量・変更したうえでリツキシマブは併用するのが原則である。
- ×d. 自家末梢血幹細胞移植
自家末梢血幹細胞移植は、患者自身の造血幹細胞をあらかじめ採取・凍結保存し、大量化学療法で骨髄が強く抑制された後に戻して造血を回復させる治療である。DLBCLでは、初回治療後に再発し、救援化学療法に反応した移植可能年齢（おおむね65〜70歳以下）の患者に対して行われてきた治療であり、未治療の初発例に初回から行う治療ではない。自分の細胞を用いるため移植片対宿主病（GVHD）は基本的に起こらない点で、他人の幹細胞を用いる同種移植と異なる。なお近年は、早期再発・治療抵抗例ではCAR-T細胞療法も選択肢となっている。
- ○e. 分子標的薬と殺細胞性薬の投与
CD20陽性の進行期DLBCLに対する標準的初回治療は、分子標的薬リツキシマブとCHOP療法を併用するR-CHOP療法である。リツキシマブはCD20に結合するマウス・ヒトキメラ型モノクローナル抗体で、抗体依存性細胞傷害（ADCC：NK細胞などが抗体の結合した細胞を攻撃する）、補体依存性細胞傷害（CDC）、アポトーシス誘導などにより腫瘍細胞を傷害する。治癒を目指せる治療であり、本例のようなIII期でも長期寛解が期待できる。正常B細胞も減少させるため、投与前のB型肝炎ウイルスの検査（HBs抗原、HBs抗体、HBc抗体）と、既往感染者でのHBV-DNAモニタリングによる再活性化対策が必須である。
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）の概要
・非Hodgkinリンパ腫で最も多い病型で、日本では悪性リンパ腫全体の3割強を占める。 ・中悪性度（aggressive）リンパ腫に分類され、無治療では月単位で進行するが、化学療法によく反応し、治癒も期待できる。 ・病理では大型のB細胞がびまん性に増殖し、CD19、CD20、CD79aなどのB細胞マーカーが陽性となる。 ・Hodgkinリンパ腫との鑑別では、Hodgkin細胞（単核の大型細胞）やReed-Sternberg細胞（多核の大型細胞）の有無が要点となる（Hodgkinリンパ腫ではこれらがCD15・CD30陽性、通常CD20陰性）。
病期分類（Lugano分類）
・I期：1つのリンパ節領域。 ・II期：横隔膜の同じ側の2つ以上のリンパ節領域。 ・III期：横隔膜の両側のリンパ節領域（脾病変を含む）。 ・IV期：リンパ節外臓器へのびまん性浸潤（肝、骨髄、肺など）。 ・I・II期を限局期、III・IV期を進行期とまとめて治療方針を考える。病期決定にはFDG-PETが有用で、治療効果判定にも用いられる。
国際予後指標（IPI）
次の5項目のうち該当する数で層別化する。 1）年齢60歳超（61歳以上） 2）血清LD高値（基準値上限超） 3）全身状態（PS：performance status）2以上 4）病期III・IV期 5）節外病変2か所以上 0〜1個：低リスク、2個：低中間リスク、3個：高中間リスク、4〜5個：高リスク。 本例は60歳で年齢基準に該当せず、PSの低下や複数の節外病変を示す記載もない。LD高値と病期III期の2項目が該当し、低中間リスクと考えられる。
R-CHOP療法の構成と主な副作用
・R：リツキシマブ（抗CD20抗体）…投与時反応（発熱、悪寒、血圧低下など）、B型肝炎再活性化 ・C：シクロホスファミド…出血性膀胱炎、骨髄抑制 ・H：ドキソルビシン（ヒドロキシダウノルビシン）…累積投与量依存性の心筋障害 ・O：ビンクリスチン（オンコビン）…末梢神経障害、便秘・麻痺性イレウス ・P：プレドニゾロン…高血糖、感染症 ・腫瘍量が多い例では、治療開始直後の腫瘍崩壊症候群（高尿酸血症、高カリウム血症、高リン血症、急性腎障害）に注意する。
再発・難治例の治療
救援化学療法に反応した移植可能例では大量化学療法＋自家造血幹細胞移植、早期再発・治療抵抗例ではCAR-T細胞療法や二重特異性抗体などが検討される。
POINT
・無痛性・弾性硬のリンパ節腫大が複数部位にあれば悪性リンパ腫を疑い、リンパ節生検で確定する。 ・横隔膜の上下にリンパ節病変があればIII期（進行期）。病期決定にはFDG-PETが有用。 ・CD20陽性DLBCLの初回標準治療はR-CHOP療法（リツキシマブ＋CHOP）。進行期は化学療法が主体で、局所放射線単独は不適。 ・自家造血幹細胞移植は再発後に救援化学療法が効いた例の治療であり、初回治療ではない。 ・リツキシマブ投与前にはB型肝炎ウイルスの感染状況を必ず確認する。 ・IPIの予後不良因子：年齢61歳以上、LD高値、PS 2以上、病期III・IV、節外病変2か所以上。