健康な若者の「黄色い目」―診断がついたら、何もしないのが最善手
第113回医師国家試験 D問題 第29問
国試問題にチャレンジ
22歳の男性。黄疸を主訴に来院した。家族に黄疸を指摘されたため受診した。自覚症状はない。血液所見：赤血球452万，Hb 14.3g/dL，白血球5,400，血小板18万。血液生化学所見：総ビリルビン3.8mg/dL，直接ビリルビン0.3mg/dL，AST 18U/L，ALT 19U/L，LD 210U/L（基準176～353），ALP 220U/L（基準115～359），γ-GTP 19U/L（基準8～50），HBs抗原陰性，HCV抗体陰性。低カロリー食試験で血清ビリルビン値は2倍以上に上昇した。 対応として適切なのはどれか。
- a.肝生検
- b.経過観察
- c.直接Coombs試験
- d.母子健康手帳記載の確認
- e.内視鏡的逆行性胆管膵管造影検査〈ERCP〉
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
無症状の若年者で、貧血やLD上昇がなく肝機能検査も正常な間接ビリルビン優位の軽度黄疸をみたら、体質性黄疸、特にGilbert症候群を考えます。Gilbert症候群はUGT1A1活性の低下による良性疾患で、低カロリー食やニコチン酸負荷でビリルビンが上昇し、フェノバルビタールで低下するのが特徴です。予後は良好で治療は不要なため、病態を説明して経過観察とし、肝生検やERCPのような侵襲的検査や不要な追加検査は避けます。新生児期から高度の黄疸を示すCrigler-Najjar症候群や、直接型優位のDubin-Johnson症候群・Rotor症候群との区別も合わせて整理しておきましょう。「診断がついたら何もしない」という判断も立派な医療行為であることを学べる問題です。
解答・解説
正解はbです
所見の整理
・22歳男性、家族に黄疸を指摘されたが自覚症状はない。 ・総ビリルビン3.8mg/dL、直接ビリルビン0.3mg/dL：間接ビリルビンは3.5mg/dLとなり、上昇しているのはほぼ間接（非抱合型）ビリルビンである。 ・赤血球452万、Hb 14.3g/dLと貧血はなく、LD（乳酸脱水素酵素）210U/Lも基準範囲内であり、溶血を示唆する所見はない。 ・AST・ALT、ALP、γ-GTPはいずれも正常で、肝細胞障害や胆汁うっ滞の所見はない。HBs抗原・HCV抗体陰性でウイルス性肝炎も否定的である。 ・低カロリー食試験で血清ビリルビン値が2倍以上に上昇した。
鑑別のプロセス
間接ビリルビン優位の高ビリルビン血症は、①ビリルビンの産生過剰（溶血性貧血、無効造血など）、②肝細胞へのビリルビン取り込み・抱合の障害（Gilbert症候群、Crigler-Najjar症候群、一部の薬剤など）に大別される。 本例は貧血もLD上昇もなく、①の溶血は考えにくい。肝機能検査が正常で全身状態も良好なことから、体質性黄疸を考える。間接型優位の体質性黄疸にはGilbert症候群とCrigler-Najjar症候群があるが、Crigler-Najjar症候群は新生児期・乳児期から高度の黄疸を示し（I型は20mg/dLを超えることが多く核黄疸の危険が高い、II型でもおおむね6〜20mg/dL程度）、健康な成人に軽度の黄疸がみられる本例には合わない。 低カロリー食試験（1日400kcal程度の食事を48時間続ける負荷試験）でビリルビンが2倍以上に上昇することはGilbert症候群に特徴的であり、本例はGilbert症候群と診断できる。
設問の考え方
Gilbert症候群は予後良好で、肝硬変や肝不全へ進行することはなく、治療を要しない。診断がついた以上、侵襲的な検査や不要な追加検査は避け、病態を説明して経過観察とするのが適切である。
選択肢考察
- ×a. 肝生検
適切でない。肝生検は慢性肝炎の活動性評価、原因不明の肝障害、肝腫瘍の質的診断などで行う侵襲的な検査であり、出血などの合併症の危険がある。Gilbert症候群の肝組織はほぼ正常で、臨床所見と負荷試験から診断できるため、肝生検は不要である。なお、直接ビリルビン優位の体質性黄疸であるDubin-Johnson症候群では肝細胞内に黒褐色の色素沈着がみられ、肝生検が診断の手がかりとなることがあるが、本例は間接型であり該当しない。
- ○b. 経過観察
適切である。Gilbert症候群はビリルビンを抱合する酵素の活性が低下した良性の体質性黄疸であり、肝機能障害や肝病変の進行はなく、生命予後にも影響しない。治療は不要で、空腹・絶食、過労、感染症、ストレス、飲酒などで黄疸が一時的に強まることがあると説明し、経過観察とする。不必要な精査や治療を避けることも重要な対応である。
- ×c. 直接Coombs試験
適切でない。直接Coombs試験は、患者の赤血球表面に結合した抗体や補体を検出する検査で、自己免疫性溶血性貧血などの免疫性溶血の診断に用いる。本例は貧血がなくLDも正常で溶血を示す所見がなく、低カロリー食試験の結果からGilbert症候群と診断できるため、行う意義は乏しい。
- ×d. 母子健康手帳記載の確認
適切でない。母子健康手帳には妊娠・分娩の経過や、乳幼児期の発育、健診、予防接種などが記録されており、新生児黄疸の程度や光線療法・交換輸血の有無などを確認するのに役立つことがある。しかしGilbert症候群は思春期以降に黄疸が顕在化することが多く、本例はすでに臨床所見と負荷試験で診断がついているため、確認しても対応は変わらない。
- ×e. 内視鏡的逆行性胆管膵管造影検査〈ERCP〉
適切でない。ERCPは十二指腸乳頭から胆管・膵管に造影剤を注入して評価する検査で、総胆管結石や胆管癌など閉塞性黄疸の診断・治療に用いる。閉塞性黄疸では直接ビリルビンやALP・γ-GTPなどの胆道系酵素が上昇するが、本例はいずれも認めない。ERCPは急性膵炎などの合併症を起こしうる侵襲的手技であり、本例に行うべきではない。
ビリルビン代謝の流れ
老化赤血球のヘモグロビンが分解されて生じた間接（非抱合型）ビリルビンは、アルブミンと結合して肝臓へ運ばれる。肝細胞に取り込まれた後、UDP-グルクロン酸転移酵素（UGT1A1）によりグルクロン酸抱合を受けて直接（抱合型）ビリルビンとなり、胆汁中へ排泄される。
体質性黄疸の整理
・間接ビリルビン優位 Gilbert症候群：UGT1A1の活性が正常の30%程度に低下。頻度は人口の数%と高く、男性に多い。思春期以降に軽度の黄疸（多くは総ビリルビン5mg/dL以下程度）で気付かれる。絶食・低カロリー食、ニコチン酸の静注で増悪し、フェノバルビタール投与で低下する。予後良好で治療不要。 Crigler-Najjar症候群I型：UGT1A1活性がほぼ完全に欠損。新生児期から高度の黄疸で核黄疸の危険が高く、光線療法や肝移植を要する。フェノバルビタールは無効。 Crigler-Najjar症候群II型：UGT1A1活性が著しく低下。I型より軽症で、フェノバルビタールでビリルビンが低下する。 ・直接ビリルビン優位 Dubin-Johnson症候群：抱合型ビリルビンの胆汁中への排泄を担う輸送体（MRP2）の異常。肝臓は黒色調で肝細胞内に色素沈着がみられる。予後良好。 Rotor症候群：抱合型ビリルビンの肝細胞への再取り込みの障害。肝の色素沈着はない。予後良好。
間接ビリルビン優位の黄疸をみたら
まず溶血（貧血、網赤血球増加、LD上昇、ハプトグロビン低下など）の有無を確認し、それがなく肝機能検査が正常であれば体質性黄疸を考える。
POINT
・若年者、無症状、間接ビリルビン優位の軽度黄疸、溶血なし・肝機能正常 → Gilbert症候群を考える。 ・Gilbert症候群は低カロリー食試験・ニコチン酸負荷でビリルビン上昇、フェノバルビタールで低下する。 ・UGT1A1活性の低下による良性疾患で、治療は不要（経過観察）。 ・不要な侵襲的検査（肝生検、ERCP）は行わない。 ・Crigler-Najjar症候群は新生児期から高度の間接型黄疸、Dubin-Johnson・Rotor症候群は直接型優位。