SLEの患者がせん妄に―中枢神経ループスに「ステロイドだけ」では足りない理由

所見の整理

・24歳女性。2週前から微熱と多発関節痛があり、3日前から38℃台の発熱と頭痛が出現した。 ・頰部紅斑と無痛性の口腔内潰瘍があり、両手関節・両膝関節に圧痛を認める（多関節炎）。 ・血液検査では Hb 10.4g/dL の貧血（MCV＝Ht/赤血球数×10 ≒ 86fL で正球性）と、白血球 2,600/μL の白血球減少がある。リンパ球は 2,600×16% ≒ 420/μL と著明に減少している。血小板は正常である。 ・CRP は 0.1mg/dL とほぼ正常である。SLEでは発熱などの活動性があってもCRPが上がりにくいことが特徴で、CRPが高い場合はむしろ感染症や漿膜炎の合併を疑う。 ・RF陰性・抗CCP抗体陰性で、関節リウマチは考えにくい。 ・抗核抗体陽性、抗dsDNA抗体高値、抗Sm抗体陽性。抗dsDNA抗体と抗Sm抗体はいずれも全身性エリテマトーデス（SLE）に特異性の高い自己抗体である。 ・抗リン脂質抗体（抗β2GPI抗体、抗カルジオリピン抗体、ループス抗凝固因子）はいずれも陰性で、抗リン脂質抗体症候群による血栓性の脳障害は考えにくい。 ・入院後に見当識障害が出現し、せん妄に進展した。 ・髄液は無色透明で初圧は正常、細胞数 52/mm3（単核球優位）、蛋白 87mg/dL と上昇、糖 48mg/dL は基準下限をわずかに下回る程度である。頭部MRIは正常である。

診断へのプロセス

若年女性に、皮膚粘膜症状（頰部紅斑・口腔内潰瘍）、多関節炎、白血球減少（リンパ球減少）、発熱がそろい、抗dsDNA抗体と抗Sm抗体が陽性であることからSLEと診断できる。2019年のEULAR/ACR分類基準でも、抗核抗体陽性を前提に、発熱、白血球減少、せん妄、口腔内潰瘍、急性皮膚ループス（頰部紅斑）、関節炎、SLE特異抗体の各項目を合計すると分類に必要な10点を大きく超える。 そのSLE患者が経過中に見当識障害・せん妄という急性錯乱状態をきたしている。髄液では単核球優位の軽度細胞増多と蛋白上昇を認める一方、外観は透明で初圧は正常、糖の低下もわずかであり、典型的な細菌性髄膜炎の所見ではない。MRIで脳梗塞・出血・腫瘤などの器質的病変はなく、抗リン脂質抗体も陰性である。以上から、SLEの疾患活動性に伴う中枢神経障害、すなわち中枢神経ループス（neuropsychiatric SLE：NPSLE。CNSループスとも呼ぶ）が最も考えられる。ただし、免疫異常のある患者では感染性髄膜脳炎（単純ヘルペス脳炎、結核性・真菌性髄膜炎など）や薬剤性・代謝性脳症を除外することが治療方針を決めるうえで重要であり、実臨床では髄液培養やPCRなどで確認する。

設問の考え方

本例はせん妄を伴う重症のNPSLEであり、臓器障害を伴う重症SLEとして寛解導入療法を行う。大量の副腎皮質ステロイド（ステロイドパルス療法を含む）に、強力な免疫抑制薬を併用するのが原則であり、その代表がシクロホスファミド（特に間欠的大量静注療法：IVCY）である。他の選択肢は痛風・自己炎症性疾患や関節リウマチなどに用いる薬剤で、NPSLEの寛解導入に用いる薬剤ではない。

全身性エリテマトーデス（SLE）の概要

若年女性に多い全身性自己免疫疾患で、多彩な自己抗体と免疫複合体の沈着により、皮膚、関節、腎、血液、漿膜、中枢神経など多臓器が障害される。 ・主な症状：発熱、頰部紅斑（蝶形紅斑）、円板状皮疹、光線過敏、無痛性口腔内潰瘍、脱毛、非破壊性多関節炎、漿膜炎、ループス腎炎、神経精神症状 ・血液異常：溶血性貧血、白血球減少・リンパ球減少、血小板減少 ・免疫学的所見：抗核抗体（スクリーニング、感度が高い）、抗dsDNA抗体（特異性が高く疾患活動性と相関）、抗Sm抗体（特異性が高い）、低補体血症（C3、C4、CH50の低下）、抗リン脂質抗体 ・CRPは活動期でも上昇しにくく、赤沈は亢進することが多い。

分類基準

2019年のEULAR/ACR分類基準では、抗核抗体陽性（HEp-2細胞で80倍以上）を必須の前提とし、臨床項目（全身症状、血液、神経精神、皮膚粘膜、漿膜、筋骨格、腎）と免疫項目（抗リン脂質抗体、補体、SLE特異抗体）に重み付けした点数を与え、各領域で最も高い点数のみを加算して合計10点以上でSLEに分類する。以前は1997年改訂ACR基準（11項目中4項目以上）や2012年SLICC基準が用いられた。

中枢神経ループス（NPSLE）

SLE患者に生じる神経・精神症状の総称で、無菌性髄膜炎、脳血管障害、脱髄症候群、頭痛、けいれん、急性錯乱状態、認知障害、気分障害、精神病、末梢神経障害など多彩な病型がある。抗体（抗リボソームP抗体、抗NMDA受容体抗体など）やサイトカインによる炎症性機序と、抗リン脂質抗体などによる血栓性機序がある。特異的な検査はなく、髄液の細胞数・蛋白の上昇、髄液IL-6高値、脳波異常、MRI所見などを参考にしつつ、感染症、薬剤（ステロイド精神病など）、代謝異常、高血圧性脳症などを除外して総合的に診断する。

NPSLEの治療

・炎症性機序（急性錯乱状態、無菌性髄膜炎、精神病など）：大量副腎皮質ステロイド（パルス療法）＋シクロホスファミド間欠静注療法が中心。難治例では血漿交換、リツキシマブ、免疫グロブリン大量静注などを考慮する。 ・血栓性機序（抗リン脂質抗体陽性の脳梗塞など）：抗血小板薬・抗凝固療法を行う。 ・けいれん・精神症状には抗てんかん薬や抗精神病薬などの対症療法を併用する。

SLE治療薬の整理

・ヒドロキシクロロキン：全SLE患者で基本薬として推奨される。網膜症に注意。 ・副腎皮質ステロイド：活動性に応じて用量を調整する。 ・免疫抑制薬：シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル（ループス腎炎の寛解導入・維持）、タクロリムス、アザチオプリンなど。 ・生物学的製剤：ベリムマブ（BAFF阻害）、アニフロルマブ（Ⅰ型インターフェロン受容体阻害）など。