朝は元気、夜はまぶたが重い―3歳児の眼瞼下垂に隠れた重症筋無力症とエドロホニウムテスト
第114回医師国家試験 A問題 第19問
国試問題にチャレンジ
3歳の男児。5日前から右の眼瞼下垂が出現し，次第に目立ってきたため，祖母に連れられて受診した。1年前の写真では両側とも眼瞼下垂はなかった。外傷の既往はない。意識は清明で，活発に走り回っている。右優位の両側眼瞼下垂を認めるが，祖母によると朝は目立たず，夜になると悪化するという。嚥下に問題はない。四肢の筋萎縮はなく，腱反射は正常である。視力は右0.8（1.2×＋1.0D），左0.7（1.2×＋1.0D）で乱視は認めず，眼球運動にも異常を認めない。 診断に有用なのはどれか。
- a.脳波
- b.脳脊髄液検査
- c.ポリソムノグラフィ
- d.聴性脳幹反応〈ABR〉
- e.エドロホニウムテスト
対話形式の解説
ドクター
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朝は軽く夕方〜夜に悪化する日内変動、すなわち易疲労性を伴う眼瞼下垂は、重症筋無力症を強く疑う所見です。眼球運動障害がなければ動眼神経麻痺、腱反射が保たれていればFisher症候群や筋疾患は考えにくく、左右差があっても重症筋無力症は否定できません。診断には神経筋接合部の伝達障害を示す検査が有用で、短時間作用型コリンエステラーゼ阻害薬を静注して症状の一過性改善をみるエドロホニウムテストのほか、アイスパックテスト、反復神経刺激試験でのwaning、単線維筋電図でのジッター増大があります。脳波、脳脊髄液検査、ポリソムノグラフィ、聴性脳幹反応は神経筋接合部を評価できず診断には役立ちません。日本の小児例は5歳未満発症・眼筋型・抗体陰性例が少なくないため、機能的検査と弱視予防の視点を併せ持つことが、適切な診断と管理につながります。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・3歳男児。5日前に右の眼瞼下垂が出現し、徐々に増悪している。1年前の写真では眼瞼下垂はなく、先天性眼瞼下垂ではなく後天性・亜急性発症である。 ・外傷歴はなく、外傷性眼瞼下垂は考えにくい。 ・意識清明で活発に走り回っており、頭蓋内の重篤な病変（脳腫瘍、脳炎など）を示唆する全身状態の悪化はない。 ・診察では右優位の両側性眼瞼下垂がある。症状は朝に軽く夕方〜夜に悪化する（日内変動・易疲労性）。 ・嚥下障害はなく、四肢の筋萎縮もなく、腱反射は正常である。 ・視力は軽度の遠視（+1.0D）を矯正して両眼1.2であり、3歳児としては正常範囲である。眼球運動にも異常はない。
診断へのプロセス
小児の後天性眼瞼下垂では、①神経筋接合部の障害（重症筋無力症）、②動眼神経麻痺（腫瘍・動脈瘤などによる圧迫）、③Horner症候群（交感神経障害。神経芽腫などが原因となりうる）、④筋疾患（ミトコンドリア病による慢性進行性外眼筋麻痺など）、⑤Fisher症候群などの末梢神経疾患を鑑別に挙げる。 本例では眼球運動障害がなく、全身状態も良好であるため、動眼神経を圧迫する病変は考えにくい。筋萎縮がなく腱反射も正常なので、筋疾患や、腱反射消失を伴うFisher症候群も否定的である。そして決め手となるのは「朝は軽く、夜に悪化する」という日内変動であり、これは使うほど筋力が落ち休むと回復する易疲労性を表す。この特徴は神経筋接合部の伝達障害、すなわち重症筋無力症（myasthenia gravis：MG）に典型的である。症状が眼瞼に限局しているため、眼筋型MGが最も考えられる。また、MGの眼瞼下垂は片側性や左右差のある両側性で現れることが多く、片側優位であることはMGを否定する根拠にならない。
設問の考え方
MGを疑ったときに、神経筋接合部の伝達障害を証明する検査を選べばよい。エドロホニウムテストは、短時間作用型のコリンエステラーゼ阻害薬を静注し、眼瞼下垂などが一過性に改善するかをみる検査であり、MGの診断に有用である。その他の選択肢は、てんかん・中枢神経感染症・睡眠障害・聴覚や脳幹機能の評価に用いる検査で、MGの診断には寄与しない。
選択肢考察
- ×a. 脳波
脳波は大脳皮質の電気活動を記録する検査で、てんかんや意識障害、脳症の評価に用いる。MGは末梢の神経筋接合部の疾患であり、脳波に異常は現れない。また、てんかん発作が数日にわたり持続する眼瞼下垂として現れることは考えにくい。
- ×b. 脳脊髄液検査
脳脊髄液検査は髄膜炎・脳炎などの中枢神経感染症や、Guillain-Barré症候群・Fisher症候群でみられる蛋白細胞解離（細胞数は正常で蛋白のみ上昇）の確認に用いる。Fisher症候群は外眼筋麻痺・運動失調・腱反射消失を3徴とするが、本例は眼球運動が正常で、失調もなく腱反射も保たれているため該当しない。MGでは髄液に異常はみられない。
- ×c. ポリソムノグラフィ
ポリソムノグラフィ（終夜睡眠ポリグラフ検査）は、睡眠中の脳波・眼球運動・筋電図・呼吸・酸素飽和度などを同時に記録する検査で、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー、レム睡眠行動障害（Lewy小体型認知症などに合併）などの睡眠障害の診断に用いる。夜に眼瞼下垂が強くなるのは眠気ではなく筋の易疲労性によるものであり、本検査はMGの診断に役立たない。
- ×d. 聴性脳幹反応〈ABR〉
聴性脳幹反応（auditory brainstem response：ABR）は、音刺激に対して聴神経から脳幹で生じる電位を記録する検査である。乳幼児など自覚的応答が得にくい者の他覚的聴力検査や、脳幹機能の評価（脳死判定の補助など）に用いる。神経筋接合部の機能は評価できず、MGでは異常を示さない。
- ○e. エドロホニウムテスト
エドロホニウムは作用発現が速く持続時間が短い（数分程度）可逆性コリンエステラーゼ阻害薬である。静注するとシナプス間隙でアセチルコリンの分解が抑えられて濃度が上がり、抗体によって減少した受容体でも伝達が回復するため、MGでは眼瞼下垂などの症状が一過性に改善する。これが陽性所見であり、神経筋接合部の伝達障害を示す根拠としてMGの診断基準にも含まれる。ムスカリン作用による徐脈・流涎などの副作用に備えて、アトロピンを準備して行う。
重症筋無力症（MG）の概要
神経筋接合部のシナプス後膜にあるアセチルコリン受容体（AChR）などに対する自己抗体により、神経から筋への興奮伝達が障害される自己免疫疾患である。主な抗体は抗AChR抗体で、ほかに抗MuSK（筋特異的受容体型チロシンキナーゼ）抗体、抗LRP4抗体がある。反復して筋を使うと神経終末から放出されるアセチルコリン量が減少し、受容体が少ないため伝達が破綻しやすくなる。その結果、易疲労性と日内変動（夕方に悪化）、休息による回復がみられる。
病型
・眼筋型：眼瞼下垂や複視など症状が眼の筋に限られる。 ・全身型：四肢の筋力低下、構音障害・嚥下障害、重症例では呼吸筋麻痺（クリーゼ）をきたす。
小児期発症MGの特徴（日本）
日本では小児期、特に5歳未満に発症の山があることが知られている。小児発症例では眼筋型が多く、抗AChR抗体が陰性ないし低値の例も少なくない。そのため、抗体検査だけで判断せず、エドロホニウムテストや電気生理学的検査で神経筋接合部の障害を確かめることが重要になる。幼児では眼瞼下垂により視界が遮られることで弱視をきたすおそれがあり、視機能の管理にも注意を要する。
神経筋接合部障害を示す検査
・エドロホニウムテスト：静注後に症状が一過性に改善すれば陽性。 ・アイスパックテスト：眼瞼を数分冷却すると、コリンエステラーゼ活性が低下して眼瞼下垂が改善する。非侵襲的で小児にも行いやすい。 ・易疲労性試験：上方視を持続させると眼瞼下垂が増強する。 ・反復神経刺激試験（誘発筋電図）：低頻度（3Hz程度）で反復刺激すると複合筋活動電位の振幅が漸減する（waning）。 ・単線維筋電図：ジッター（同一運動単位内の筋線維の発火時間のばらつき）の増大を認める。
その他の評価
胸腺の評価のため胸部CT・MRIを行う。成人では胸腺腫の合併が問題になるが、小児では胸腺腫はまれである。治療は抗コリンエステラーゼ薬（ピリドスチグミン）、副腎皮質ステロイド、免疫抑制薬、補体阻害薬や胎児性Fc受容体（FcRn）阻害薬などの分子標的薬、免疫グロブリン大量静注療法、血漿浄化療法、胸腺摘除術などを病型・重症度に応じて選ぶ。
小児の後天性眼瞼下垂の鑑別
・動眼神経麻痺：眼球運動障害や瞳孔散大を伴う。腫瘍・動脈瘤などの圧迫性病変に注意する。 ・Horner症候群：軽度の眼瞼下垂、縮瞳、顔面の発汗低下。小児では神経芽腫などが原因となりうる。 ・Fisher症候群：外眼筋麻痺、運動失調、腱反射消失。髄液で蛋白細胞解離。 ・ミトコンドリア病（慢性進行性外眼筋麻痺など）：緩徐に進行する眼瞼下垂と眼球運動障害。
POINT
・易疲労性と日内変動（朝は軽く夕方〜夜に悪化）を伴う眼瞼下垂は重症筋無力症を考える。 ・MGの眼瞼下垂は片側性や左右差のある両側性で現れることが多い。 ・神経筋接合部障害の証明にはエドロホニウムテスト、アイスパックテスト、反復神経刺激試験（waning）、単線維筋電図（ジッター増大）を用いる。 ・日本の小児MGは5歳未満に発症が多く、眼筋型が多い。抗AChR抗体陰性例もあるため、抗体以外の検査が診断に重要である。 ・脳波、髄液検査、ポリソムノグラフィ、ABRはMGの診断には役立たない。