感染は治ったのに血圧が戻らない―ステロイド内服患者に潜む副腎クリーゼ
第113回医師国家試験 D問題 第63問
国試問題にチャレンジ
30歳の女性。発熱，全身倦怠感と悪心を主訴に来院した。15歳時に全身性エリテマトーデス〈SLE〉とループス腎炎（WHO分類Ⅳ型）を発症し，数度の再燃を繰り返していた。3週間前の定期受診時には，症状，身体所見および検査上に異常を認めず，プレドニゾロン5mg/日，アザチオプリン100mg/日の内服継続を指示された。5日前に発熱，悪心および左腰背部痛が出現し，自宅近くの医療機関を受診した。尿所見：蛋白1＋，潜血1＋，白血球3＋，細菌3＋。血液所見：白血球12,000。CRP 8.8mg/dL。尿路感染症と診断され，レボフロキサシンを内服し，2日後に解熱した。しかし，昨日から全身痛と悪心が出現したため受診した。最終月経は10日前から5日間。意識は清明。体温37.6℃。脈拍92/分，整。血圧88/50mmHg。呼吸数24/分。SpO2 99％（room air）。皮膚粘膜疹を認めない。Jolt accentuationを認めない。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦，軟で肝・脾を触知しない。圧痛を認めない。関節腫脹や可動域制限を認めない。肋骨脊柱角の叩打痛を認めない。尿所見：蛋白（－），白血球1～4/HPF，赤血球1～4/HPF，細菌（－）。血液所見：白血球4,500。血液生化学検査：尿素窒素14mg/dL，クレアチニン0.6mg/dL，血糖77mg/dL，Na 124mEq/L，K 5.1mEq/L，Cl 92mEq/L，TSH 1.2μU/mL（基準0.5～5.0），FT4 1.0ng/dL（基準0.9～1.7）。CRP 3.1mg/dL。自宅近くの医療機関での血液培養の結果は2セット陰性であった。生理食塩液の輸液を開始した。 次に行うべき対応はどれか。
- a.フロセミドの静注
- b.アザチオプリンの増量
- c.甲状腺ホルモンの補充
- d.カルバペネム系抗菌薬投与
- e.ヒドロコルチゾン静脈内投与
対話形式の解説
ドクター
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長期にステロイドを内服している患者では視床下部－下垂体－副腎系が抑制されており、感染症などのストレスを契機に相対的なコルチゾール不足から副腎クリーゼを起こすことがあります。感染の指標が改善しているのに低血圧、悪心、倦怠感が続き、低ナトリウム血症、軽度の高カリウム血症、低血糖傾向がみられる場合は副腎不全を疑い、検査結果を待たずに輸液とヒドロコルチゾン静注を開始します。利尿薬や免疫抑制薬の増量、根拠のない抗菌薬の格上げは適切でなく、甲状腺ホルモンをステロイドより先に補充するとクリーゼを悪化させうる点にも注意が必要です。ステロイド内服患者へのシックデイ・ルールの指導や周術期のステロイドカバーは、副腎クリーゼを防ぐ実践的な知識として、どの診療科でも役立ちます。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・背景：15歳からSLE（全身性エリテマトーデス）とループス腎炎（WHO分類Ⅳ型＝びまん性増殖性ループス腎炎）があり、長期にわたりプレドニゾロン（PSL）5mg/日とアザチオプリン100mg/日を内服している。3週間前の定期受診では症状・身体所見・検査に異常がなく、原疾患は安定していた。 ・経過：5日前に発熱・悪心・左腰背部痛が出現し、膿尿・細菌尿と白血球増多、CRP上昇から尿路感染症（腎盂腎炎）と診断された。レボフロキサシンで2日後に解熱している。ところが昨日から全身痛と悪心が新たに出現した。 ・現症：微熱（37.6℃）、血圧88/50mmHgと低下、脈拍92/分、呼吸数24/分。皮疹なし、jolt accentuation陰性（髄膜炎を示唆しない）、心肺・腹部・関節に異常なし、肋骨脊柱角叩打痛なし。 ・検査：尿所見は正常化し、白血球も4,500と正常、CRPは8.8から3.1mg/dLへ低下、血液培養2セット陰性。腎機能は正常（BUN 14、Cr 0.6）。Na 124mEq/Lと低ナトリウム血症、K 5.1mEq/Lと高めのカリウム、血糖77mg/dLとやや低め。甲状腺機能（TSH・FT4）は正常。
診断へのプロセス
1）尿路感染症の再燃・敗血症か：解熱後に尿所見・白血球数が正常化し、CVA叩打痛もなく、血液培養も陰性である。CRPも低下傾向で、感染症の悪化では説明しにくい。 2）SLE・ループス腎炎の再燃か：皮疹・関節炎がなく、尿蛋白陰性・腎機能正常であり、再燃を示す所見に乏しい。 3）甲状腺疾患か：TSH・FT4が正常で否定的である。 4）残る説明として、長期ステロイド内服者が感染症というストレスを受けたことで生じた急性副腎不全（副腎クリーゼ）が最も考えやすい。長期にPSLを内服していると視床下部-下垂体-副腎（HPA）系が抑制され、自前の副腎はストレス時にコルチゾールを増やせない。PSL 5mg/日はヒドロコルチゾン換算で約20mg/日と、平時の生理的必要量程度にすぎず、感染時に必要な量（平時の2～3倍以上）には足りない。さらに悪心のため内服が不確実になっていた可能性もある。 ・低血圧（不応性のショックになりうる）、全身倦怠感、悪心、全身痛、微熱、低ナトリウム血症、軽度高カリウム、低めの血糖は、いずれも副腎不全で説明できる。
設問の考え方
副腎クリーゼは放置すると循環不全で死亡しうる緊急疾患であり、疑った時点で、確定診断（コルチゾール・ACTHの測定結果）を待たずに治療を開始する。生理食塩液による細胞外液補充はすでに始まっているので、次に行うべきはヒドロコルチゾンの静脈内投与である。可能であれば投与前に採血してコルチゾール・ACTH測定用の検体を確保しておくが、結果を待って治療を遅らせてはならない。
選択肢考察
- ×a. フロセミドの静注
誤り。フロセミドはループ利尿薬で、浮腫や体液過剰（心不全、肺水腫など）に用いる。本例は血圧88/50mmHgと低く、細胞外液を補うために生理食塩液を輸液している最中である。利尿薬で体液をさらに失わせると血圧低下と腎前性腎障害を悪化させ、ナトリウム喪失によって低ナトリウム血症も助長する。病態と逆向きの治療であり、行うべきではない。
- ×b. アザチオプリンの増量
誤り。アザチオプリンはSLEやループス腎炎の寛解維持に使う免疫抑制薬である。増量が検討されるのは原疾患の活動性が高まったときだが、本例には皮疹・関節炎・漿膜炎などの所見がなく、尿蛋白陰性・血尿なし・腎機能正常でループス腎炎の再燃も示唆されない。むしろ感染症の直後であり、免疫抑制を強めると易感染性が増す。また、急性の効果発現も期待できない薬剤である。
- ×c. 甲状腺ホルモンの補充
誤り。TSH 1.2μU/mL、FT4 1.0ng/dLはいずれも基準範囲内で、甲状腺機能低下症はない。補充の適応がないうえに、副腎不全が疑われる状況で甲状腺ホルモンを先に投与すると、代謝が亢進してコルチゾールの消費（代謝）が増え、副腎クリーゼを誘発・悪化させる危険がある。副腎不全と甲状腺機能低下症が併存する場合でも、必ず副腎皮質ステロイドの補充を先に行うのが原則である。
- ×d. カルバペネム系抗菌薬投与
誤り。カルバペネム系は耐性菌まで含めて広くカバーする抗菌薬で、重症感染症・敗血症性ショックなどで用いられる。本例では先行した尿路感染症に対してレボフロキサシンで解熱しており、現在は尿所見・白血球数が正常化、CVA叩打痛もなく、CRPは低下傾向で血液培養も陰性である。感染症の悪化や耐性菌感染を示す根拠はなく、低血圧の原因は副腎不全で説明できるため、抗菌薬の格上げは現時点で優先される対応ではない。
- ○e. ヒドロコルチゾン静脈内投与
正しい。長期ステロイド内服でHPA系が抑制された患者が、感染症というストレスを契機に相対的なグルココルチコイド不足に陥った急性副腎不全（副腎クリーゼ）が疑われる。治療の柱は細胞外液の補充とグルココルチコイドの補充であり、輸液はすでに始まっているため、次はヒドロコルチゾンを静注する。成人では一般に100mgを静注し、その後は1日200～300mg程度を分割投与または持続投与して、状態の改善に応じて漸減する。ヒドロコルチゾンは高用量では鉱質コルチコイド作用ももつため、副腎クリーゼの初期治療に適している。診断の確定を待たずに速やかに開始する。
副腎不全の分類
・原発性（Addison病）：副腎皮質自体の障害。自己免疫性副腎炎、結核、両側副腎出血・梗塞、転移などが原因。コルチゾールとアルドステロンの両方が不足し、ACTHが上昇するため色素沈着を伴う。低ナトリウム血症・高カリウム血症が目立つ。 ・続発性（中枢性）：下垂体・視床下部の障害や、外因性ステロイドの長期投与によるHPA系抑制。ACTHが低下するため色素沈着はない。アルドステロンはレニン-アンジオテンシン系で調節されるため比較的保たれ、高カリウム血症は目立たないことが多い。低ナトリウム血症は、コルチゾール不足によるバソプレシン（ADH）分泌亢進（SIADH様の病態）で生じる。
ステロイド長期内服者の副腎クリーゼ
・PSLをおおむね数週間以上（目安として3週間以上）内服していると、HPA系の抑制が起こりうる。 ・誘因：感染症（胃腸炎、尿路感染症など）、手術、外傷、内服の自己中断、嘔吐による吸収不良。 ・症状：全身倦怠感、悪心・嘔吐、腹痛、発熱、関節痛・筋肉痛、意識障害、ショックなど非特異的なものが多い。 ・検査：低ナトリウム血症、高カリウム血症、低血糖、好酸球増多、軽度の貧血など。 ・原因不明のショック、補液や昇圧薬に反応しにくい低血圧、説明のつかない発熱・腹痛・低血糖をみたら、副腎不全を鑑別に挙げる。
治療
・生理食塩液（必要に応じてブドウ糖を含む）で細胞外液と血糖を補正する。 ・ヒドロコルチゾン100mg静注に続き、1日200～300mg程度を投与し、改善後に維持量へ漸減する。 ・甲状腺機能低下症を合併していても、ステロイド補充を先に行う。
シックデイとステロイドカバー
・ステロイド内服中の患者が発熱・感染症などのストレス下にあるときは、グルココルチコイドを通常量の2～3倍に増量する（シックデイ・ルール）。嘔吐などで内服できない場合は医療機関を受診し、注射で補充する。 ・手術など大きな侵襲時にも、周術期にヒドロコルチゾンを追加投与する（ステロイドカバー）。 ・これらを平時から患者に指導しておくことが副腎クリーゼの予防になる。
補足：SLE患者と副腎
SLEに抗リン脂質抗体症候群を合併している場合、副腎静脈血栓に伴う副腎梗塞・出血から原発性副腎不全を生じることがあり、腰背部痛を伴うことがある。ステロイド内服中の副腎不全と並んで、念頭に置くべき病態である。
POINT
・長期ステロイド内服者は、感染症などのストレス時に副腎クリーゼを起こしうる。 ・説明のつかない低血圧・悪心・全身倦怠感・発熱・低ナトリウム血症（＋高カリウム血症・低血糖）は副腎不全を疑う。 ・副腎クリーゼを疑ったら、検査結果を待たずに輸液とヒドロコルチゾン静注を開始する。 ・副腎不全が疑われる状況では、甲状腺ホルモン補充をステロイド補充より先に行ってはならない。 ・ステロイド内服患者にはシックデイ・ルール（ストレス時に通常量の2～3倍へ増量）を指導する。