線維に埋もれた骨髄、脾臓が造る血球―骨髄線維症の末梢血に「ない」ものは？
第113回医師国家試験 A問題 第20問
国試問題にチャレンジ
64歳の男性。腹部膨満感を主訴に来院した。3か月前から，左腹部の膨満感を自覚し，改善しないため受診した。既往歴に特記すべきことはない。胸骨右縁第2肋間を最強点とする収縮期駆出性雑音を聴取する。呼吸音に異常を認めない。右肋骨弓下に肝を3cm触知する。左肋骨弓下に脾を3cm触知する。浮腫を認めない。血液所見：赤血球268万，Hb 7.9g/dL，Ht 26％，網赤血球1％，白血球7,300，血小板14万。血液生化学所見：総蛋白6.0g/dL，アルブミン3.2g/dL，IgG 1,614mg/dL（基準960～1,960），IgA 369mg/dL（基準110～410），IgM 182mg/dL（基準65～350），総ビリルビン0.9mg/dL，直接ビリルビン0.2mg/dL，AST 27U/L，ALT 26U/L，LD 477U/L（基準176～353），ALP 283U/L（基準115～359），尿素窒素18mg/dL，クレアチニン0.8mg/dL，尿酸6.9mg/dL。骨髄組織のH-E染色標本（A）及び鍍銀染色標本（B）を別に示す。 この患者の末梢血に認められないのはどれか。
- a.骨髄球
- b.赤芽球
- c.骨髄芽球
- d.涙滴状赤血球
- e.赤血球連銭形成
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生まとめ
脾腫と正球性貧血があり、骨髄穿刺がdry tapとなって骨髄生検の鍍銀染色で細網線維の著明な増加を認めれば、原発性骨髄線維症を考えます。骨髄での造血が障害されると脾臓や肝臓で髄外造血が起こり、末梢血には骨髄芽球から骨髄球などの幼若顆粒球と赤芽球が出現する白赤芽球症、さらに涙滴状赤血球がみられます。一方、赤血球連銭形成は免疫グロブリンやフィブリノゲンの増加で生じる所見で、多発性骨髄腫や高γグロブリン血症などが原因となり、免疫グロブリンが正常な骨髄線維症では認められません。本症はJAK2・CALR・MPL変異を伴う骨髄増殖性腫瘍で、JAK阻害薬や同種造血幹細胞移植が治療選択肢となり、白赤芽球症をみたら癌の骨髄転移も鑑別に挙げることが重要です。「骨髄が働かなければ血球はどこで造られ、何が末梢に漏れ出るか」という病態から考える姿勢は、血液疾患の末梢血所見を理解する土台になります。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・64歳男性。3か月続く左腹部の膨満感。 ・身体所見：胸骨右縁第2肋間に収縮期駆出性雑音、肝を右肋骨弓下に3cm、脾を左肋骨弓下に3cm触知（肝脾腫）。浮腫なし。 ・血算：Hb 7.9g/dLの中等度貧血。赤血球268万、Ht 26%から平均赤血球容積（MCV）を計算すると、MCV = Ht(%) ÷ 赤血球数(10^6/μL) × 10 = 26 ÷ 2.68 × 10 ≒ 97fLで正球性である。平均赤血球ヘモグロビン量（MCH）は 7.9 ÷ 2.68 × 10 ≒ 29pgで正色素性。網赤血球1%と貧血のわりに増えておらず、骨髄での赤血球産生が不十分であることを示す。白血球7,300は正常、血小板14万は軽度低下。 ・生化学：LD軽度上昇。総ビリルビン正常で間接ビリルビンの上昇はなく、AST・ALTも正常。免疫グロブリン（IgG・IgA・IgM）はすべて基準範囲内で、総蛋白はむしろやや低い。 ・骨髄組織：H-E染色で造血組織の構築が乱れ線維組織の増生が疑われ、鍍銀染色（細網線維などの嗜銀線維を黒く染める染色）で線維の著明な増加を認める。
診断へのプロセス
収縮期駆出性雑音は、器質的弁膜症よりも貧血に伴う心拍出量増加による機能性雑音と考えるのが自然である。 左腹部膨満感の原因は脾腫であり、肝脾腫をきたす疾患として、肝硬変・門脈圧亢進症と、血液疾患（慢性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、原発性骨髄線維症、慢性リンパ性白血病、悪性リンパ腫など）を考える。肝機能やビリルビンは正常で黄疸・浮腫もなく、肝硬変は考えにくい。溶血性貧血ではLD上昇に加えて間接ビリルビン上昇と網赤血球増加がみられるはずだが、本例ではそれがない。白血球数が正常であることから慢性骨髄性白血病や慢性リンパ性白血病、Hbと血小板が増えていないことから真性赤血球増加症や本態性血小板血症は否定的である。 脾腫と正球性貧血に加え、骨髄生検で鍍銀染色陽性の線維が著明に増えていることから、原発性骨髄線維症と診断できる。なお本症では骨髄が線維で置き換わるため、骨髄穿刺を行っても骨髄液が吸引できない「dry tap」となることが多く、診断には骨髄生検が必要である。
設問の考え方
骨髄線維症では、骨髄で造血ができなくなる代わりに脾臓や肝臓で造血（髄外造血）が行われる。髄外造血の場では未熟な血球を骨髄内にとどめておく仕組みが働かないため、幼若な顆粒球系細胞（骨髄芽球〜後骨髄球）と赤芽球が末梢血に出てくる。この状態を白赤芽球症（leukoerythroblastosis）という。また、線維化した骨髄を通り抜ける際や脾臓での変形により涙滴状赤血球が出現する。一方、赤血球連銭形成は血漿蛋白（とくに免疫グロブリンやフィブリノゲン）の増加で起こる所見であり、免疫グロブリンが正常な本例の末梢血では認められない。
選択肢考察
- ×a. 骨髄球
骨髄球は骨髄芽球→前骨髄球→骨髄球→後骨髄球→桿状核球→分葉核球と成熟していく顆粒球系の途中段階の細胞で、正常では末梢血に出てこない。骨髄線維症では脾臓・肝臓での髄外造血により、こうした幼若顆粒球が末梢血に流出する（白赤芽球症の「白」の部分）。したがって本例の末梢血で認められる所見である。
- ×b. 赤芽球
赤芽球は核をもつ赤血球の前駆細胞で、正常では骨髄内で脱核してから網赤血球として末梢血に出る。髄外造血では赤芽球もそのまま末梢血に流出するため、骨髄線維症では末梢血に赤芽球が認められる（白赤芽球症の「赤芽球」の部分）。本例で認められる所見である。
- ×c. 骨髄芽球
骨髄芽球は顆粒球系で最も未熟な段階の細胞である。骨髄線維症の白赤芽球症では、骨髄球や後骨髄球とともに少数の骨髄芽球も末梢血に出現しうる。なお、末梢血や骨髄で芽球が著しく増加（20%以上）すれば急性白血病への移行を考えるが、少数の出現は本症の白赤芽球症の範囲内の所見である。本例で認められうる所見である。
- ×d. 涙滴状赤血球
涙滴状赤血球（tear drop cell）は、一端が尾のように伸びたしずく形の赤血球である。線維化した骨髄から押し出される際や、脾臓の狭い血管網を通過する際に変形して生じると考えられており、骨髄線維症の代表的な末梢血所見である。本例で認められる所見である。
- ○e. 赤血球連銭形成
赤血球連銭形成は、赤血球が硬貨を積み重ねたように連なって並ぶ現象である。赤血球表面は通常マイナスに帯電して互いに反発しているが、血漿中の免疫グロブリンやフィブリノゲンが増えるとこの反発が弱まり、赤血球同士がくっつきやすくなる。多発性骨髄腫（M蛋白の増加）、原発性マクログロブリン血症（IgMの増加）、多クローン性高γグロブリン血症をきたす慢性炎症などでみられる。本例は免疫グロブリンがすべて基準範囲内で総蛋白もやや低く、骨髄線維症自体も連銭形成をきたす病態ではないため、末梢血に認められない所見である。
原発性骨髄線維症（primary myelofibrosis）
・骨髄増殖性腫瘍（myeloproliferative neoplasms：MPN）の一つで、造血幹細胞レベルのクローン性疾患である。MPNには他に慢性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症などが含まれる。 ・ドライバー遺伝子変異として、JAK2 V617F変異（約半数強）、CALR変異（約1/4）、MPL変異（数%）があり、いずれも認めないものはトリプルネガティブと呼ばれる。 ・異常な巨核球から放出されるサイトカイン（TGF-βや血小板由来増殖因子など）が骨髄の線維芽細胞を刺激し、二次的に骨髄の線維化が進む。線維自体は腫瘍細胞ではなく反応性に増えたものである。 ・骨髄の造血の場が失われるため、脾臓や肝臓で髄外造血が起こり、著明な脾腫（巨脾）や肝腫大を生じる。 ・好発は中高年。症状は貧血症状、脾腫による腹部膨満感・早期満腹感、発熱・体重減少・盗汗などの全身症状。 ・検査所見： 末梢血：白赤芽球症（幼若顆粒球と赤芽球の出現）、涙滴状赤血球、巨大血小板。貧血は正球性が多い。白血球・血小板は病期により増加〜減少とさまざま。LD上昇。 骨髄穿刺：dry tapとなることが多い。 骨髄生検：巨核球の増生と形態異常、鍍銀染色での細網線維の増加、進行例では膠原線維（マッソン・トリクローム染色で確認）や骨硬化。 ・治療：無症状の低リスク例は経過観察。貧血には輸血など、脾腫や全身症状にはJAK阻害薬（ルキソリチニブなど）を用いる。治癒を期待できる唯一の治療は同種造血幹細胞移植である。一部は急性骨髄性白血病へ移行する。
白赤芽球症（leukoerythroblastosis）を見たら考えること
・骨髄線維症などによる髄外造血 ・癌の骨髄転移（骨髄癌腫症）：胃癌、乳癌、前立腺癌、肺癌などが多い ・その他、重症感染症や大量出血後の骨髄からの強い動員でもみられることがある
赤血球連銭形成をきたす病態
・多発性骨髄腫、原発性マクログロブリン血症（M蛋白血症） ・高γグロブリン血症（慢性炎症、自己免疫疾患など） ・高フィブリノゲン血症（炎症） 連銭形成は赤血球沈降速度（赤沈）が亢進する主な理由でもある。
POINT
・脾腫＋正球性貧血＋骨髄のdry tap・鍍銀染色陽性の線維増生 → 原発性骨髄線維症。 ・末梢血では白赤芽球症（骨髄芽球〜後骨髄球の幼若顆粒球と赤芽球の出現）、涙滴状赤血球、巨大血小板がみられる。 ・白赤芽球症は髄外造血または癌の骨髄転移を示唆する。 ・赤血球連銭形成は免疫グロブリン・フィブリノゲン増加（多発性骨髄腫、マクログロブリン血症、高γグロブリン血症）でみられ、骨髄線維症の所見ではない。 ・MCV = Ht ÷ 赤血球数(10^6/μL) × 10 で計算できるようにしておく。