自然に消えた「新生児の白血病」―Down症候群の長い経過で見逃したくない甲状腺
第112回医師国家試験 D問題 第44問
国試問題にチャレンジ
日齢4の新生児。在胎39週，出生体重2,900gで出生した。出生時に切れあがった目，低くて広い鼻根などの顔貌と心雑音，肝脾腫を認めた。血液所見：Hb 9.8g/dL，白血球32,000（芽球様幼若細胞70％），血小板3.5万。心エコー検査で心室中隔欠損症を認めた。その後，血液所見は日齢10で正常化した。 この患児に今後合併する可能性が高いのはどれか。
- a.甲状腺機能低下症
- b.性早熟症〈思春期早発症〉
- c.筋緊張亢進
- d.難治性下痢
- e.神経芽腫
対話形式の解説
ドクター
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特徴的な顔貌と先天性心疾患をもつ新生児に、白血病様の芽球増加と肝脾腫がみられ自然軽快した場合は、Down症候群に伴う一過性骨髄異常増殖症（TAM）を考えます。TAMは多くが自然消退しますが、約20〜30%が数年以内に急性巨核芽球性白血病を発症するため経過観察が必要です。Down症候群では先天性および橋本病などによる後天性の甲状腺機能低下症が多く、症状がDown症候群の特徴と重なって見逃されやすいため、乳児期以降も定期的な甲状腺機能検査が推奨されます。筋緊張は亢進ではなく低下が特徴で、消化器では十二指腸閉鎖やHirschsprung病と便秘、腫瘍では造血器腫瘍が増える一方、神経芽腫などの固形腫瘍は増えません。多臓器にわたる合併症を年齢に応じて予測し長期的にフォローする視点は、Down症候群をはじめとする染色体異常症の診療の基本です。
解答・解説
正解はaです
所見の整理
・在胎39週、出生体重2,900gの正期産児で、子宮内発育遅延はない。 ・顔貌：つり上がった（切れあがった）眼瞼裂、低く平坦で幅の広い鼻根。Down症候群に特徴的な顔貌である。 ・心雑音があり、心エコーで心室中隔欠損症（VSD）を認める。Down症候群ではおよそ40〜50%に先天性心疾患を合併する。 ・肝脾腫、貧血（Hb 9.8g/dL）、血小板減少（3.5万）、白血球増多（32,000）で芽球様の幼若細胞が70%を占める。白血病を思わせる血液像だが、無治療で日齢10に正常化している。
診断へのプロセス
特徴的な顔貌と先天性心疾患からDown症候群（21トリソミー）を強く疑う。新生児期に白血病様の芽球増加と肝脾腫を示しながら自然に軽快した経過は、Down症候群の新生児に特有の一過性骨髄異常増殖症（transient abnormal myelopoiesis：TAM）に合致する。TAMの芽球は形態だけでは白血病の芽球と区別しにくいが、多くは生後3か月以内に自然消退する点が特徴である。確定診断は染色体検査（Gバンド法による核型分析）で行う。
設問の考え方
問われているのは、Down症候群の児が今後の成長過程で合併しやすい疾患である。Down症候群は多臓器にわたる合併症をもち、出生直後に問題となる心奇形・消化管奇形だけでなく、乳幼児期以降も甲状腺機能異常、白血病、眼科・耳鼻科的問題、環軸椎不安定性、肥満などを長期にフォローする必要がある。選択肢のうちDown症候群に高頻度で合併するのは甲状腺機能低下症である。なお、本例はTAMの既往があるため、数年以内の急性巨核芽球性白血病の発症にも注意して経過観察する必要がある。
選択肢考察
- ○a. 甲状腺機能低下症
Down症候群では甲状腺機能異常の頻度が一般集団より明らかに高い。先天性甲状腺機能低下症の頻度が高いことに加え、成長とともに橋本病（慢性甲状腺炎）などの自己免疫性甲状腺疾患による後天性の甲状腺機能低下症が増え、TSHのみが高値となる潜在性甲状腺機能低下症も多い。甲状腺機能低下症の症状（活動性低下、体重増加、便秘、発達の遅れなど）はDown症候群自体の特徴と重なって見逃されやすいため、新生児マススクリーニングに加え、乳児期以降も定期的（少なくとも年1回程度）に甲状腺機能を検査することが推奨されている。
- ×b. 性早熟症〈思春期早発症〉
Down症候群で思春期早発症の頻度が高いという関係はない。思春期の発来時期はおおむね一般と同程度であり、男性では性腺機能低下や不妊が多い。性早熟症は、視床下部過誤腫などの頭蓋内病変や、McCune-Albright症候群、先天性副腎過形成などを考える病態である。
- ×c. 筋緊張亢進
Down症候群では逆に筋緊張低下（hypotonia）が特徴的である。新生児期にはフロッピーインファントとして気づかれ、特徴的な顔貌とともに臨床診断の手がかりとなる。筋緊張低下は運動発達の遅れや関節の過伸展、哺乳力の弱さにもつながる。
- ×d. 難治性下痢
Down症候群で多い消化器の問題は、十二指腸閉鎖・狭窄、輪状膵、鎖肛、Hirschsprung病などの先天奇形と、筋緊張低下に伴う慢性の便秘である。難治性下痢は典型的な合併症ではない（欧米ではセリアック病の合併頻度が高いことが知られるが、わが国ではまれである）。
- ×e. 神経芽腫
Down症候群で増加する腫瘍は主に造血器腫瘍であり、TAMのほか、急性巨核芽球性白血病を中心とする急性骨髄性白血病や急性リンパ性白血病の頻度が高い。一方、神経芽腫を含む小児固形腫瘍の多くはむしろ一般より少ないとされ、神経芽腫はDown症候群の合併症として挙げられない。
Down症候群（21トリソミー）の概要
・最も頻度の高い常染色体異数性で、出生約700〜1,000人に1人。母体年齢の上昇とともに頻度が増す。 ・核型：標準型21トリソミー（約95%、主に母親の減数分裂時の不分離）、転座型（約3〜4%、親が均衡型転座保因者のことがある）、モザイク型（約1〜2%）。転座型では両親の染色体検査が次子の再発リスク評価に重要となる。
身体的特徴
・眼瞼裂斜上（つり目）、内眼角贅皮、平坦な顔貌・低い鼻根、小さな耳、舌の突出、短頸、短頭。 ・手掌単一屈曲線（猿線）、第5指の短小・内彎、第1・2趾間の開大（サンダルギャップ）。 ・筋緊張低下、知的能力障害。
主な合併症
・心疾患（約40〜50%）：房室中隔欠損症（心内膜床欠損症）が最も特徴的で、心室中隔欠損症、心房中隔欠損症、動脈管開存症、Fallot四徴症もみられる。 ・消化管：十二指腸閉鎖・狭窄（double bubble sign）、輪状膵、鎖肛、Hirschsprung病。便秘が多い。 ・血液：TAM（Down症候群新生児の約10%）。GATA1遺伝子の変異を伴い、多くは自然消退するが、そのうち約20〜30%が4歳ごろまでに急性巨核芽球性白血病（AML-M7）を発症する。白血病全体の頻度も一般の10〜20倍とされる。 ・内分泌：甲状腺機能低下症（先天性・後天性）、甲状腺機能亢進症、糖尿病、肥満、低身長。 ・眼科・耳鼻科：白内障、斜視、屈折異常、滲出性中耳炎、難聴。 ・整形外科：環軸椎不安定性（運動・麻酔時の頸部過伸展に注意）、扁平足。 ・その他：閉塞性睡眠時無呼吸、易感染性、早期発症のAlzheimer型認知症、高尿酸血症。
Down症候群の健康管理
生命予後の改善に伴い、合併症の早期発見のための定期的な検査（甲状腺機能、血算、眼科・聴力検査、頸椎評価など）と、療育・発達支援を含む長期的なフォローが重要となっている。
POINT
・特徴的顔貌＋先天性心疾患＋新生児期の一過性の芽球増加（自然軽快）→ Down症候群に伴う一過性骨髄異常増殖症（TAM）。 ・TAM既往児は数年以内に急性巨核芽球性白血病を発症しうるため経過観察が必要。 ・Down症候群は甲状腺機能低下症の頻度が高く、症状が目立たないため定期的な甲状腺機能検査を行う。 ・筋緊張は「低下」、消化器は先天奇形（十二指腸閉鎖、Hirschsprung病、鎖肛）と便秘。 ・Down症候群で増えるのは造血器腫瘍であり、神経芽腫などの固形腫瘍は増えない。