跛行の薬を足す前に―ワルファリン内服中の患者で見落とせない出血リスク
第111回医師国家試験 F問題 第29問（連問）
国試問題にチャレンジ
連問の共通文
次の文を読み，28と29の問いに答えよ。 62歳の男性。右下肢の痛みを主訴に来院した。 現病歴：半年前から散歩の際に右下肢の疲れやすさを自覚していた。1か月前から15分程度の平地歩行で右下肢の痛みが出現するようになった。しばらく立ち止まっていると痛みが軽快して再び歩くことができた。様子をみていたが同様の症状が続くため受診した。 既往歴：45歳から高血圧症，脂質異常症および高尿酸血症。55歳から心房細動。57歳から逆流性食道炎。アンジオテンシン変換酵素〈ACE〉阻害薬，スタチン〈HMG-CoA還元酵素阻害薬〉，尿酸排泄促進薬，抗凝固薬およびプロトンポンプ阻害薬を処方されている。 生活歴：喫煙は30本/日を42年間。飲酒はビール500mL/日を42年間。営業職で外食が多い。 家族歴：父親が82歳で大動脈瘤破裂。母親が84歳で脳梗塞。 現症：意識は清明。身長172cm，体重82kg。体温36.2℃。脈拍92/分，整。血圧は右上腕で142/92mmHg。呼吸数16/分。SpO2 98％（room air）。眼瞼結膜と眼球結膜とに異常を認めない。頸静脈の怒張を認めない。両頸部および両鎖骨上部に血管雑音を聴取しない。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。腸雑音を聴取する。腹部大動脈の拍動を触知しない。両鼠径部に血管雑音を聴取しない。四肢末梢に皮膚潰瘍を認めない。 検査所見：尿所見：蛋白（－），糖（－），ケトン体（－），潜血（－）。血液所見：赤血球537万，Hb 17.4g/dL，Ht 54％，白血球6,300，血小板22万，PT-INR 2.1（基準0.9～1.1）。血液生化学所見：総蛋白7.4g/dL，アルブミン3.8g/dL，総ビリルビン1.0mg/dL，直接ビリルビン0.3mg/dL，AST 26U/L，ALT 18U/L，LD 182U/L（基準176～353），ALP 320U/L（基準115～359），γ -GTP 142U/L（基準8～50），CK 120U/L（基準30～140），尿素窒素22mg/dL，クレアチニン1.2mg/dL，尿酸7.2mg/dL，血糖108mg/dL，総コレステロール278mg/dL，トリグリセリド356mg/dL，HDLコレステロール48mg/dL，Na 140mEq/L，K 3.9mEq/L，Cl 98mEq/L。
抗血小板作用を有する血管拡張薬を追加する場合，服用中の薬剤で副作用が出現する可能性が高まるのはどれか。
- a.抗凝固薬
- b.尿酸排泄促進薬
- c.プロトンポンプ阻害薬
- d.スタチン〈HMG-CoA還元酵素阻害薬〉
- e.アンジオテンシン変換酵素〈ACE〉阻害薬
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
閉塞性動脈硬化症の間欠性跛行には、PDE3阻害薬のシロスタゾールなど抗血小板作用をもつ血管拡張薬が用いられますが、その最も重要な副作用は出血です。PT-INRが延長していることからワルファリンで抗凝固療法中と考えられ、抗血小板薬（一次止血の抑制）と抗凝固薬（二次止血の抑制）を併用すると止血が二重に抑えられ、消化管出血や頭蓋内出血のリスクが明らかに高まります。一方、PPIは抗血栓薬による消化管出血の予防としてむしろ併用が勧められ、尿酸排泄促進薬（肝障害・尿路結石）、スタチン（横紋筋融解症）、ACE阻害薬（空咳・高カリウム血症）の代表的な副作用は抗血小板作用で増えるものではありません。安定した動脈硬化性疾患と心房細動の合併では抗凝固薬単独が一般的な方針であり、多剤併用の患者に薬を追加する際は、各薬の作用機序と副作用を結びつけて相互作用を評価する姿勢が臨床で欠かせません。
解答・解説
正解はaです
症例の整理
62歳男性。右下肢に間欠性跛行があり、休むと軽快する。喫煙歴（30本/日×42年）、高血圧症、脂質異常症、動脈硬化性疾患の家族歴がそろっており、診断は閉塞性動脈硬化症（ASO、末梢動脈疾患〈PAD〉）である。右足関節の血圧だけが低下し、右の足関節上腕血圧比（ABI）が0.90以下になっていると考えられる。現在はFontaine分類Ⅱ度（間欠性跛行のみ）にあたる。
ASOの跛行に対する薬物療法
間欠性跛行には、禁煙・運動療法・危険因子の管理に加えて薬物療法を行う。設問の「抗血小板作用を有する血管拡張薬」の代表はシロスタゾールである。ホスホジエステラーゼ（PDE）3を阻害して血小板と血管平滑筋の中のcAMPを増やし、血小板凝集の抑制と血管拡張の両方をもたらす。歩行距離を延ばす効果が示されている。ほかにもプロスタグランジン製剤（ベラプロスト、リマプロスト）や5-HT2受容体拮抗薬（サルポグレラート）が同じような作用をもつ。
設問の考え方
本例がすでに飲んでいる5種類の薬のうち、抗血小板作用が加わることで副作用が出やすくなるものを選ぶ。抗血小板薬の最も重要な副作用は出血である。そのため、同じく止血を妨げる薬と組み合わせた場合が最も問題になる。 本例は心房細動に対して抗凝固薬を飲んでおり、PT-INR（プロトロンビン時間国際標準比）は2.1と延長している。INRで効果を調整していることから、ワルファリンと考えられる。凝固系はすでに抑えられた状態であり、ここに血小板の働きを抑える薬を加えると、一次止血（血小板血栓）と二次止血（フィブリン形成）の両方が抑えられる。その結果、消化管出血や頭蓋内出血などの出血性合併症が起こりやすくなる。 本例は大量飲酒者（γ-GTP 142U/Lと上昇）で、逆流性食道炎もある。消化管出血を起こしやすい背景がある点にも注意が要る。
選択肢考察
- ○a. 抗凝固薬
心房細動による心原性脳塞栓症を防ぐために服用している（PT-INR 2.1から、ワルファリンで効果を調整中と推定される）。抗凝固薬はフィブリン形成（二次止血）を抑え、抗血小板薬は血小板凝集（一次止血）を抑える。両方を併用すると止血機構が二重に抑えられ、消化管出血、頭蓋内出血、皮下出血などの出血性合併症が明らかに増えることが知られている。このため、併用するときは必要性を慎重に考え、出血の徴候やINRをより注意深く観察する必要がある。
- ×b. 尿酸排泄促進薬
ベンズブロマロンなどの尿酸排泄促進薬で注意すべき副作用は、劇症肝炎を含む肝障害と、尿中の尿酸が増えることによる尿路結石である（結石予防のため尿アルカリ化や十分な飲水を行う）。これらは抗血小板作用や血管拡張作用によって増えるものではない。
- ×c. プロトンポンプ阻害薬
プロトンポンプ阻害薬（PPI）は逆流性食道炎の治療として飲んでいる。胃酸の分泌を強く抑えるので、抗血小板薬や抗凝固薬による上部消化管の潰瘍や出血を防ぐ目的で、むしろ併用が勧められる薬である。PPI自体の副作用（下痢、まれな血球減少、長期使用での骨折リスクなど）が抗血小板作用の追加で増えるわけではない。
- ×d. スタチン〈HMG-CoA還元酵素阻害薬〉
スタチンは肝臓でのコレステロール合成を抑え、LDL受容体を増やしてLDLコレステロールを下げる。代表的な副作用は筋肉痛や横紋筋融解症（CK上昇）と肝機能障害である。フィブラート系薬との併用では横紋筋融解症のリスクが上がるが、抗血小板薬の追加でこれらの副作用が増えるわけではない。PADは心血管イベントのハイリスク群なので、スタチンは続けて使うべき薬である。
- ×e. アンジオテンシン変換酵素〈ACE〉阻害薬
ACE阻害薬の代表的な副作用は、ブラジキニンが分解されにくくなることによる空咳（乾性咳嗽）と血管性浮腫、そして高カリウム血症や腎機能の悪化である。血管拡張薬を加えると降圧作用が少し強まることはありうるが、これらの特徴的な副作用が抗血小板作用によって増えることはない。
ASO（PAD）の治療の全体像
・危険因子の管理：禁煙（最も重要）、降圧、脂質管理（スタチン）、血糖管理を行う。 ・運動療法：監視下で歩く運動療法を3か月程度続けると、跛行が出るまでの距離が延びる。 ・薬物療法： 跛行の改善を目的とする薬：シロスタゾール（PDE3阻害薬）が代表である。心不全の患者には禁忌で、動悸・頻脈・頭痛が起こりやすい。 心血管イベントの予防を目的とする薬：アスピリンやクロピドグレルなどの抗血小板薬を使う。 その他：ベラプロスト（経口PGI2製剤）、サルポグレラート（5-HT2受容体拮抗薬）、リマプロスト（PGE1誘導体）など。 ・血行再建術：生活に支障が大きい跛行や、包括的高度慢性下肢虚血（CLTI）では、血管内治療（ステントなど）やバイパス手術を検討する。
抗血小板薬と抗凝固薬の違い
・抗血小板薬（アスピリン、クロピドグレル、シロスタゾールなど）：血小板の粘着・凝集を抑え、動脈の血栓（白色血栓）を防ぐ。冠動脈疾患、非心原性脳梗塞、PADに使う。 ・抗凝固薬（ワルファリン、直接経口抗凝固薬〈DOAC〉）：凝固因子の働きを抑え、血流が停滞した場所にできる血栓（赤色血栓）を防ぐ。心房細動、深部静脈血栓症、人工弁などに使う。 ・両方を併用すると出血リスクが明らかに高まる。安定した動脈硬化性疾患に心房細動を合併した患者では、抗凝固薬だけで治療し、抗血小板薬を併用しない方針が一般的である。
ワルファリンの薬物相互作用
・効果を強める（出血しやすくなる）もの：抗血小板薬、NSAIDs、一部の抗菌薬・抗真菌薬（アゾール系など）、アミオダロンなど ・効果を弱めるもの：ビタミンKを多く含む食品（納豆、青汁、クロレラ）、リファンピシン、カルバマゼピンなど ・効果の指標はPT-INRである。非弁膜症性心房細動では、目標はおおむね2.0～3.0（日本では70歳以上で1.6～2.6）とされる。
POINT
・抗血小板薬（シロスタゾールなど）と抗凝固薬（ワルファリン、DOAC）を併用すると、一次止血と二次止血の両方が抑えられ、出血性合併症のリスクが高くなる。 ・PT-INRの延長は、ワルファリンによる抗凝固が効いていることを示す。 ・ASOの跛行改善薬の代表はシロスタゾール（PDE3阻害薬）で、心不全には禁忌である。 ・PPIは抗血栓薬による消化管出血を防ぐ目的で、むしろ併用が勧められる。 ・各薬剤の代表的な副作用：ACE阻害薬は空咳・高K血症、スタチンは横紋筋融解症、尿酸排泄促進薬は尿路結石・肝障害。