熱とともに現れ、熱とともに消える皮疹―成人Still病は「除外」でたどり着く

所見の整理

・20歳女性。1か月前の咽頭痛と頸部リンパ節腫脹に始まり、発熱・関節痛・筋肉痛が続いている。総合感冒薬は効かない。 ・熱型: 毎日39〜40℃まで上がり、その後平熱まで下がる。1日のうちに高熱と平熱を行き来する「スパイク熱」である（平熱まで下がるので、熱型の定義上は間欠熱にあたる。成書では弛張熱と表現されることもある）。 ・皮疹: 発熱時に上腕に紅色の皮疹が現れ、解熱すると消える。来院時も上腕に淡い紅斑がある。発熱に連動して出没する、かゆみの乏しい淡いピンク色の皮疹で、サーモンピンク疹（リウマトイド疹）と呼ばれる典型像である。 ・咽頭発赤、圧痛を伴う両側頸部リンパ節腫脹。 ・血液: 白血球16,500/μLと増加し、好中球が83%（桿状核20%＋分葉核63%）を占める。桿状核球の増加は核の左方移動（若い好中球が末梢血に多く出ている状態）を示す。軽度の貧血（Hb 10.5 g/dL、慢性炎症に伴う貧血と考えられる）があり、血小板は正常範囲内である。 ・肝障害: AST 128、ALT 152、γ-GTP 82 IU/Lと肝逸脱酵素が上昇。 ・フェリチン3,100 ng/mLと著明に高い。CRP 11 mg/dLと強い炎症反応。CH50は上昇している（炎症で補体が増えるため）。 ・リウマトイド因子（RF）陰性、抗核抗体陰性。IgGは基準範囲内。 ・可溶性IL-2受容体（sIL-2R）は基準範囲内。血液培養2セット陰性。胸部X線正常。尿所見正常。骨髄塗抹標本に異常なし。

診断へのプロセス

若年者の1か月におよぶ不明熱では、①感染症、②悪性腫瘍（特に悪性リンパ腫・白血病）、③膠原病・自己炎症性疾患の3つを軸に鑑別する。 ①感染症: 血液培養2セット陰性から、菌血症や感染性心内膜炎は考えにくい。胸部X線や尿所見も正常で、肺炎や尿路感染症を示す所見もない。 ②悪性腫瘍: 骨髄塗抹標本が正常なので白血病は否定的である。sIL-2Rが正常であることは、悪性リンパ腫を積極的には疑わない根拠になる（悪性リンパ腫ではしばしば著明に上昇する）。 ③膠原病: 抗核抗体陰性で補体の低下もないため、SLE（全身性エリテマトーデス）は否定的である。RF陰性で、尿所見の異常もなく、血管炎を示す所見もない。 そのうえで、スパイク熱、発熱と連動して出没するサーモンピンク疹、関節痛、咽頭痛、リンパ節腫脹、好中球優位の白血球増多、肝障害、フェリチン著増という組み合わせは成人Still病に典型的である。成人Still病の分類基準として広く用いられる山口基準に当てはめると、大項目4つ（39℃以上の発熱が1週間以上、関節痛が2週間以上、典型的皮疹、白血球10,000/μL以上かつ好中球80%以上）と小項目4つ（咽頭痛、リンパ節腫脹、肝機能異常、RFと抗核抗体がともに陰性）をすべて満たし、除外すべき疾患も上記のとおりおおむね否定されている。よって成人Still病が最も考えられる。

設問の考え方

成人Still病には特異的な検査がなく、特徴的な臨床像を組み合わせたうえで、感染症・悪性腫瘍・他の膠原病を除外して診断する。問題文の陰性所見（血液培養、骨髄、sIL-2R、抗核抗体、RF、尿所見）がそれぞれ何を除外するために提示されているかを意識して読むとよい。

成人Still病の概要

・16歳以上で発症する原因不明の全身性炎症性疾患。小児の全身型若年性特発性関節炎（かつてのStill病）と同じ病態を成人で示すものと考えられている。好発は20〜30代で、やや女性に多い。高齢での発症もある。 ・病態: マクロファージや好中球など自然免疫系が過剰に活性化し、IL-1β、IL-6、IL-18などの炎症性サイトカインが大量に産生される。 ・主な症状: スパイク熱（1日のうちに39℃以上の高熱と平熱を行き来する）、サーモンピンク疹（四肢・体幹に出る、かゆみの乏しい淡紅色の皮疹。発熱時に出現し解熱で消える。こすると皮疹が誘発されるKoebner現象を示すことがある）、関節痛・関節炎、咽頭痛、リンパ節腫脹、肝脾腫、漿膜炎。 ・検査: 好中球優位の白血球増多、CRP・赤沈の上昇、肝逸脱酵素上昇、血清フェリチンの著増、RF・抗核抗体は陰性。

山口基準（1992年）

大項目: ①39℃以上の発熱が1週間以上続く、②関節痛が2週間以上続く、③典型的な皮疹、④白血球10,000/μL以上かつ好中球80%以上 小項目: ①咽頭痛、②リンパ節腫脹または脾腫、③肝機能異常、④RF陰性かつ抗核抗体陰性 大項目2つ以上を含み、合計5項目以上を満たし、かつ除外項目（感染症、悪性腫瘍〈特に悪性リンパ腫〉、他の膠原病）を除外できれば成人Still病と分類する。

治療と合併症

・治療の中心は副腎皮質ステロイド。効果が不十分な場合はメトトレキサートなどの免疫抑制薬や、トシリズマブ（抗IL-6受容体抗体）などの生物学的製剤を用いる。軽症では非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）で経過をみることもある。 ・重要な合併症はマクロファージ活性化症候群（MAS: 二次性の血球貪食性リンパ組織球症）と播種性血管内凝固（DIC）である。血球減少、フェリチンのさらなる上昇、肝障害の悪化、中性脂肪の上昇、フィブリノゲンの低下などを来し、致死的になりうる。

熱型の整理

・稽留熱: 1日の体温差が1℃以内で高熱が続く（腸チフス、大葉性肺炎など）。 ・弛張熱: 1日の体温差が1℃以上あるが、最低でも平熱まで下がらない（敗血症、膠原病など）。 ・間欠熱: 1日の体温差が1℃以上あり、最低体温が平熱まで下がる（マラリア、成人Still病のスパイク熱など）。

不明熱の鑑別の3本柱

感染症（結核、感染性心内膜炎、膿瘍など）、悪性腫瘍（悪性リンパ腫、白血病、腎細胞癌など）、膠原病・類縁疾患（成人Still病、血管炎、SLE、リウマチ性多発筋痛症など）。成人Still病は除外診断を経て診断されるため、血液培養、画像検査、骨髄検査、sIL-2R、自己抗体などを確認する。