下がるまぶた、聞こえない耳、そして赤いぼろ布―多臓器の手がかりがつなぐミトコンドリア脳筋症
第109回医師国家試験 I問題 第60問
国試問題にチャレンジ
30歳の女性。眼瞼下垂を主訴に来院した。20歳ころから両まぶたが下がってきたことと両側の難聴とを自覚していたが，最近，さらに物が見にくくなったため受診した。意識は清明。身長144 cm，体重36 kg。脈拍80/分，整。血圧112/68 mmHg。両側の眼瞼下垂を認める。眼球は正中に固定し，眼球頭反射を認めない。両側の高度感音難聴を認める。徒手筋力テストで四肢の近位筋は4に低下している。CK 190 IU/L（基準30～140）。右大腿四頭筋で施行した筋生検のGomori-trichrome染色標本を別に示す。 最も考えられるのはどれか。
- a.皮膚筋炎
- b.重症筋無力症
- c.進行性核上性麻痺
- d.ミトコンドリア脳筋症
- e.筋強直性ジストロフィー
対話形式の解説
ドクター
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若年から緩徐に進行する両側眼瞼下垂と外眼筋麻痺に、感音難聴、低身長、近位筋優位のミオパチーが重なる場合は、エネルギー需要の大きい臓器を侵すミトコンドリア病を考えます。筋生検のGomori-trichrome染色で筋鞘膜下に赤く染まる異常ミトコンドリアの集積、すなわち赤色ぼろ線維を認めれば診断の決め手となり、本例は慢性進行性外眼筋麻痺（CPEO）の病型が最も考えられます。眼球頭反射の消失は核上性障害である進行性核上性麻痺を否定し、易疲労性・日内変動のなさは重症筋無力症、皮膚症状のなさは皮膚筋炎、ミオトニアや遠位筋優位のなさは筋強直性ジストロフィーを否定する手がかりになります。CPEOに網膜色素変性と心伝導障害を伴えばKearns-Sayre症候群であり、心電図での房室ブロックの確認は臨床上欠かせません。多臓器にまたがる症状を一つの病態でまとめて考える姿勢は、ミトコンドリア病に限らず全身疾患の診断に通じる重要な視点です。
解答・解説
正解はdです
所見の整理
・30歳女性。20歳ころから両側の眼瞼下垂と両側難聴が出現し、約10年かけて緩徐に進行。最近は物が見にくくなった。 ・身長144 cm、体重36 kgと低身長・やせ。 ・両側眼瞼下垂。眼球は正中で固定し、全方向に動かない（外眼筋麻痺）。眼球頭反射（頭を他動的に回したときに眼球が反対方向へ動く反射、いわゆる人形の目現象）も消失している。 ・両側の高度感音難聴。 ・四肢近位筋の筋力低下（MMT 4）とCKの軽度上昇（190 IU/L）→ 筋原性疾患（ミオパチー）を示唆。 ・筋生検（Gomori-trichrome染色）が提示されている。
眼球運動障害の局在
眼球頭反射は前庭から脳幹の眼球運動核へ直接入る反射経路を使うため、大脳や中脳上部など核より上位（核上性）の障害で随意的な眼球運動ができなくても保たれる。本例では随意運動も眼球頭反射もともに消失しており、障害は核上性ではなく、眼球運動の末梢側（神経・神経筋接合部・外眼筋そのもの）にあると判断できる。これは核上性の眼球運動障害を特徴とする進行性核上性麻痺を否定する根拠になる。
診断へのプロセス
「両側眼瞼下垂＋外眼筋麻痺が緩徐に進行」「感音難聴」「低身長」「近位筋優位のミオパチー（CK軽度上昇）」という、筋だけでなく内耳や成長にまで及ぶ多臓器の障害がそろっている。エネルギー需要の大きい臓器（骨格筋、外眼筋、内耳、脳、心臓など）が同時に侵されるのは、細胞のエネルギー（ATP）産生を担うミトコンドリアの機能異常を強く疑わせる。 筋生検のGomori-trichrome染色では、筋線維の大小不同とともに、筋鞘膜（筋細胞膜）の直下に赤く染まる物質が集積し、線維の辺縁がぼろ布のように不整に見える線維がみられる。これが異常ミトコンドリアの増生を反映した赤色ぼろ線維（ragged-red fiber, RRF）であり、ミトコンドリア病に特徴的な所見である。 以上より、ミトコンドリア脳筋症のうち、外眼筋麻痺・眼瞼下垂を主徴とする慢性進行性外眼筋麻痺（CPEO）の病型が最も考えられる。
選択肢考察
- ×a. 皮膚筋炎
皮膚筋炎は自己免疫性の炎症性筋疾患で、近位筋の筋力低下とCK上昇をきたす点は本例と共通する。しかし、ヘリオトロープ疹やGottron徴候などの特徴的な皮膚症状を伴い、経過は通常数週〜数か月と亜急性である。外眼筋麻痺や感音難聴、低身長は本症の特徴ではない。筋生検では血管周囲や筋束周辺のリンパ球などの炎症細胞浸潤や筋束周辺萎縮（perifascicular atrophy）がみられ、赤色ぼろ線維は典型的でない。
- ×b. 重症筋無力症
重症筋無力症は、アセチルコリン受容体などに対する自己抗体により神経筋接合部の伝達が障害される疾患で、眼瞼下垂や複視（外眼筋麻痺）は初発症状として頻度が高い。しかし、症状に易疲労性と日内変動（夕方に悪化）があるのが特徴で、本例のように眼球が完全に固定したまま10年かけて進行する経過は合わない。感音難聴や低身長は伴わず、CKは通常正常であり、筋生検も診断には用いない（筋線維は基本的に正常）。
- ×c. 進行性核上性麻痺
進行性核上性麻痺（PSP）は、中脳を中心とする脳幹被蓋や基底核が変性する神経変性疾患で、主に60歳代以降に発症する。易転倒性を伴うパーキンソニズム、垂直方向（特に下方視）優位の核上性眼球運動障害、前頭葉症状を伴う認知機能障害が特徴である。核上性障害のため眼球頭反射は保たれるが、本例では消失している。また、20歳からの発症、感音難聴、低身長、CK上昇と筋生検異常といった筋原性の所見とも合わない。
- ○d. ミトコンドリア脳筋症
若年発症で緩徐に進行する両側眼瞼下垂と外眼筋麻痺、感音難聴、低身長、近位筋優位の筋力低下とCK軽度上昇という多臓器にわたる症状の組合せは、ミトコンドリアのエネルギー産生障害で説明できる。決め手は筋生検のGomori-trichrome染色で、筋鞘膜下に異常ミトコンドリアが集積して赤く染まる赤色ぼろ線維（ragged-red fiber）を認める点である。病型としては慢性進行性外眼筋麻痺（CPEO）が最も考えられる。
- ×e. 筋強直性ジストロフィー
筋強直性ジストロフィー（1型はDMPK遺伝子のCTGリピート伸長による常染色体顕性遺伝疾患）は、眼瞼下垂を伴うことがあるが、筋力低下・筋萎縮は顔面筋・胸鎖乳突筋や四肢遠位筋に優位である。強く握った手がすぐに開けない把握ミオトニアや叩打ミオトニア、前頭部脱毛、斧様顔貌（hatchet face）、白内障、耐糖能異常、心伝導障害などの多臓器症状を伴う。早期から眼球が固定するほどの高度な外眼筋麻痺はきたさず、筋生検で赤色ぼろ線維が主体となることもない。
ミトコンドリア病（ミトコンドリア脳筋症）の概要
ミトコンドリアは酸化的リン酸化（呼吸鎖）によりATPを産生する細胞小器官である。その機能に関わるミトコンドリアDNA（mtDNA）や核DNAの変異でエネルギー産生が障害され、エネルギー需要の大きい臓器ほど症状が出やすい。症状は中枢神経（脳卒中様発作、けいれん、認知機能低下）、骨格筋（ミオパチー、外眼筋麻痺）、感覚器（感音難聴、網膜色素変性、視神経萎縮）、心臓（心伝導障害、心筋症）、内分泌（糖尿病、低身長）、腎・肝など全身に及ぶ。mtDNAは卵子由来のため、mtDNA変異による病型は母系遺伝を示す。1つの細胞内に正常と変異のmtDNAが混在する状態（ヘテロプラスミー）があり、変異の割合によって重症度や症状の出る臓器が異なる。
代表的な3病型
・CPEO（慢性進行性外眼筋麻痺）：眼瞼下垂と外眼筋麻痺が緩徐に進行。多くはmtDNAの単一大欠失で孤発例が多い。CPEOに網膜色素変性と心伝導障害（房室ブロックなど）を伴い、20歳未満で発症するものをKearns-Sayre症候群（KSS）という。 ・MELAS（ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群）：脳卒中様発作（血管支配に一致しない病変）、乳酸アシドーシス、けいれん、頭痛・嘔吐、低身長、難聴、糖尿病。mtDNA 3243A>G変異が代表。 ・MERRF（赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群）：ミオクローヌス、てんかん、小脳失調、ミオパチー。mtDNA 8344A>G変異が代表。 実際には病型が重なる例や不全型も多い。
検査
・血液・髄液の乳酸・ピルビン酸上昇（乳酸/ピルビン酸比上昇）。 ・筋生検：Gomori-trichrome変法染色で赤色ぼろ線維（RRF）。ミトコンドリアの酵素染色では、コハク酸脱水素酵素（SDH）染色で強く染まる線維や、チトクロームc酸化酵素（COX）活性が欠損した線維がみられる。 ・遺伝子検査（mtDNA点変異・欠失）。
Gomori-trichrome変法染色について
ミトコンドリアが赤く、筋原線維は青緑色に染まる。赤色ぼろ線維のほか、ネマリンミオパチーのネマリン小体や、封入体筋炎などでみられる縁取り空胞（rimmed vacuole）の観察にも用いられる。
眼瞼下垂・外眼筋麻痺の鑑別
・易疲労性・日内変動あり → 重症筋無力症 ・緩徐進行性、多臓器症状、RRF → ミトコンドリア病（CPEO、KSS） ・中高年発症、垂直方向の核上性注視麻痺、眼球頭反射は保たれる → 進行性核上性麻痺 ・ミオトニア、遠位筋優位、白内障・心伝導障害 → 筋強直性ジストロフィー ・高齢発症、嚥下障害を伴う → 眼咽頭型筋ジストロフィー
POINT
・ragged-red fiber（Gomori-trichrome染色で筋鞘膜下に赤く染まる異常ミトコンドリアの集積）＝ミトコンドリア病。 ・ミトコンドリア病はエネルギー需要の大きい臓器を侵す多臓器疾患：外眼筋麻痺、難聴、低身長、糖尿病、心伝導障害など。 ・CPEO＋網膜色素変性＋心伝導障害（20歳未満発症）＝Kearns-Sayre症候群。 ・眼球頭反射の消失は核上性障害（進行性核上性麻痺など）を否定する所見。 ・重症筋無力症は易疲労性と日内変動、筋強直性ジストロフィーはミオトニアと遠位筋優位がキーワード。