黄疸は「抱合の前か後か」で決まる―ビリルビン代謝で読み解く間接型と直接型

黄疸は血中ビリルビンが増加して皮膚や眼球結膜が黄染する状態である。ビリルビンの代謝経路のどこに異常があるかによって、増えるビリルビンの種類（間接型か直接型か）が決まる。

ビリルビン代謝の流れ

(1) 産生：老化赤血球が主に脾臓のマクロファージで破壊され、ヘモグロビンのヘムがビリベルジンを経て非抱合型（間接）ビリルビンになる。間接ビリルビンは水に溶けにくく、血中ではアルブミンと結合して運ばれる。 (2) 肝細胞への取り込み：肝細胞の類洞側膜から取り込まれる。 (3) 抱合：肝細胞内でUDP-グルクロン酸転移酵素（UGT1A1）によりグルクロン酸抱合を受け、水溶性の抱合型（直接）ビリルビンになる。 (4) 排泄：毛細胆管側膜の輸送体MRP2から胆汁中に分泌され、胆管を経て腸管へ排出される。

病型の考え方

・抱合より前（産生過剰、取り込み障害、抱合障害）の異常 → 間接ビリルビン優位。代表は溶血、Gilbert症候群、Crigler-Najjar症候群、新生児黄疸。 ・抱合より後（肝細胞からの分泌障害、胆汁うっ滞、胆管閉塞）の異常 → 直接ビリルビン優位。代表はDubin-Johnson症候群、Rotor症候群、肝内胆汁うっ滞、閉塞性黄疸（総胆管結石、膵頭部癌など）。 肝細胞障害（肝炎、肝硬変）では両者が上昇するが、多くは直接型が優位となる。本問では、抱合前の段階に異常がある疾患を選べばよい。

体質性黄疸の整理

間接ビリルビン優位（抱合障害） ・Gilbert症候群：UGT1A1活性が軽度低下（約30％）。最多。総ビリルビンは通常5 mg/dL未満。絶食・疲労で増悪。治療不要。 ・Crigler-Najjar症候群I型：UGT1A1活性がほぼ欠損。新生児期から高度の黄疸で核黄疸の危険があり、光線療法や肝移植が必要。フェノバルビタールは無効。 ・Crigler-Najjar症候群II型（Arias症候群）：UGT1A1活性が高度低下。フェノバルビタール（酵素誘導）で黄疸が軽減する。 直接ビリルビン優位（排泄・保持障害） ・Dubin-Johnson症候群：MRP2異常。黒色肝。尿中コプロポルフィリン総量正常・I型が80％以上。 ・Rotor症候群：OATP1B1/1B3欠損。肝の色素沈着なし。尿中コプロポルフィリン総量が著増。ICG試験で排泄遅延。

間接型と直接型の鑑別のポイント

・尿中ビリルビン：直接ビリルビンは水溶性で尿に出るため、直接型優位の黄疸では陽性、間接型優位では陰性となる。 ・閉塞性黄疸では、腸へのビリルビン排泄が途絶えるため尿ウロビリノゲンは低下〜陰性、便は灰白色になる。溶血では尿ウロビリノゲンが増加する。

その他の間接ビリルビン優位の黄疸

新生児生理的黄疸（ビリルビン産生増加とUGT1A1活性の未熟性）、母乳性黄疸、無効造血（悪性貧血、サラセミアなど）、大量の血腫の吸収など。