年々強まる月経痛とチョコレート嚢胞―「エストロゲンを鎮める」子宮内膜症の薬物療法
第109回医師国家試験 D問題 第60問
国試問題にチャレンジ
32歳の女性。未経妊。月経痛を主訴に来院した。月経周期は29日型，整。5年前から毎月，月経痛に対し鎮痛薬を服用していた。6か月前から下腹部痛が強くなり仕事や家事に差し支えるようになった。2か月前から持続的な腰痛も出現するようになったため受診した。将来の挙児を希望している。内診で子宮は正常で，有痛性で腫大した両側付属器を触れる。Douglas窩に有痛性の硬結を触知する。経腟超音波検査で両側卵巣にチョコレート嚢胞（右は径3 cm，左は径2 cm）を認める。 治療として適切なのはどれか。3つ選べ。
- a.低用量ピル
- b.GnRHアゴニスト
- c.黄体ホルモン療法
- d.副腎皮質ステロイド
- e.エストロゲン補充療法
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
進行性の月経痛、Douglas窩の有痛性硬結、卵巣チョコレート嚢胞がそろえば子宮内膜症を考えます。子宮内膜症はエストロゲン依存性疾患であり、薬物療法の柱は排卵を抑えてエストロゲン作用を弱めるホルモン療法で、低用量ピル（LEP製剤）、黄体ホルモン（ジエノゲスト）、GnRHアゴニストが用いられます。GnRHアゴニストは骨密度低下のため投与期間が原則6か月以内に限られ、エストロゲン補充は病変を悪化させ、副腎皮質ステロイドは無効です。挙児希望があり嚢胞が小さい若年者では、卵巣予備能を守るためまず薬物療法を選び、妊娠を目指す段階で中止や不妊治療への移行を検討します。病態から治療薬の作用機序を理解しておくことは、患者のライフプランに合わせた治療選択の土台になります。
解答・解説
正解はa, b, cです
所見の整理
・32歳、未経妊の女性。月経周期は29日型で整（排卵周期がある）。 ・5年前から毎月鎮痛薬を要する月経痛があり、6か月前から下腹部痛が増悪して仕事や家事に支障が出ている。2か月前からは持続的な腰痛も加わった。症状が年々強くなる続発性（器質性）の月経困難症の経過である。 ・将来の挙児を希望している。 ・内診：子宮は正常大。両側付属器が腫大して圧痛があり、Douglas窩（直腸子宮窩）に有痛性の硬結を触れる。 ・経腟超音波：両側卵巣にチョコレート嚢胞（右3 cm、左2 cm）。
診断へのプロセス
子宮内膜症は、子宮内膜に似た組織が子宮の外（卵巣、Douglas窩、仙骨子宮靱帯など）で増殖し、月経のたびに出血と炎症を繰り返す疾患である。進行性の月経痛、慢性骨盤痛、性交痛、排便痛、不妊が主な症状となる。卵巣内で古い血液がたまると、内容がチョコレート色の嚢胞（卵巣子宮内膜症性嚢胞＝チョコレート嚢胞）を形成する。Douglas窩の有痛性硬結は、同部の癒着や深部子宮内膜症病変を示す典型的な所見である。本例は進行性の月経痛、Douglas窩の有痛性硬結、両側チョコレート嚢胞がそろっており、子宮内膜症による月経困難症と診断できる。子宮は正常大であり、子宮腺筋症や子宮筋腫の合併を積極的に示唆する所見はない。
治療方針の考え方
子宮内膜症の病変はエストロゲンに依存して増殖するため、薬物療法の基本は、排卵・月経を抑えてエストロゲンの作用を弱めるホルモン療法である。本例では、(1) 挙児希望があること、(2) 嚢胞がいずれも径4 cm未満と小さく、年齢も若いため悪性化（卵巣癌、特に明細胞癌・類内膜癌）の懸念が低いこと、(3) 両側卵巣に病変があり、嚢胞摘出術を行うと正常卵巣組織も失われて卵巣予備能（残された卵胞の数）が低下するおそれがあること、から、まずは手術ではなく薬物療法で疼痛の制御と病変の進行抑制を図るのが適切である。適切なホルモン療法は低用量ピル、GnRHアゴニスト、黄体ホルモン療法の3つである。なお、これらのホルモン療法中は排卵が抑制されるため妊娠はできず、実際に妊娠を目指す時点では薬を中止するか、不妊治療（生殖補助医療を含む）へ移行する。
選択肢考察
- ○a. 低用量ピル
エストロゲンと黄体ホルモンの配合薬で、視床下部・下垂体へのネガティブフィードバックにより排卵を抑制し、子宮内膜や内膜症病変を薄く保つ。月経量が減り、プロスタグランジンの産生も減るため、月経痛が軽減する。子宮内膜症に伴う月経困難症の第一選択の一つであり、わが国では月経困難症の治療薬（LEP製剤：低用量エストロゲン・プロゲスチン配合薬）として保険適用がある。長期に使用でき、中止すれば排卵が戻るため挙児希望のある若年女性に適する。主な副作用は血栓症であり、35歳以上で1日15本以上の喫煙者、前兆を伴う片頭痛、血栓症の既往などでは禁忌となる。
- ○b. GnRHアゴニスト
GnRH（性腺刺激ホルモン放出ホルモン）受容体を持続的に刺激すると、投与初期に一過性にゴナドトロピンが増加（フレアアップ）した後、受容体の脱感作（ダウンレギュレーション）が起こり、LH・FSHの分泌が抑えられる。その結果、卵巣からのエストロゲン分泌が閉経期並みに低下し（偽閉経療法）、内膜症病変は萎縮し、疼痛も改善する。効果は強力だが、低エストロゲン状態によりほてりなどの更年期様症状と骨密度低下を来すため、1クールの投与期間は原則6か月以内に限られる。手術前の病変縮小や、他の薬が無効な場合に用いる。中止すると排卵は回復する。
- ○c. 黄体ホルモン療法
黄体ホルモン（プロゲスチン）は、内膜症病変に直接作用して増殖を抑え、脱落膜化・萎縮させるほか、ゴナドトロピン分泌を抑えて卵巣からのエストロゲン産生を低下させる。代表薬のジエノゲストは子宮内膜症の疼痛改善やチョコレート嚢胞の縮小に有効で、骨密度への影響が少なく長期投与が可能であり、低用量ピルと並んで第一選択に位置づけられる。エストロゲンを含まないため血栓症のリスクも低い。主な副作用は不正性器出血である。
- ×d. 副腎皮質ステロイド
副腎皮質ステロイドは抗炎症・免疫抑制作用をもつが、子宮内膜症の本態であるエストロゲン依存性の病変増殖を抑える作用はなく、有効性も示されていない。易感染性、耐糖能異常、骨粗鬆症などの副作用を考えても、子宮内膜症の治療には用いない。子宮内膜症の疼痛に対する対症療法として用いる抗炎症薬は、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）である。
- ×e. エストロゲン補充療法
エストロゲンは子宮内膜症病変の増殖を促進するため、単独で補充すると病変や疼痛を悪化させる。本例は排卵周期のある性成熟期女性で、エストロゲン欠乏状態でもないため補充の対象にはならない。なお、GnRHアゴニストの長期使用による骨量減少や更年期様症状を防ぐ目的で、少量のエストロゲン（と黄体ホルモン）を併用する「アドバック療法」という方法はあるが、これは子宮内膜症そのものの治療ではない。
子宮内膜症の概要
・性成熟期女性の約10%にみられるエストロゲン依存性疾患で、閉経後は軽快する。発生機序としては月経血の逆流による移植説が有力である。 ・好発部位：卵巣、Douglas窩、仙骨子宮靱帯、膀胱子宮窩、腸管など。 ・症状：進行性の月経困難症、慢性骨盤痛、性交痛、排便痛、不妊。 ・所見：Douglas窩の有痛性硬結、子宮の可動性制限（癒着による後屈固定）、卵巣チョコレート嚢胞。血清CA125が軽度上昇することがある。 ・確定診断は腹腔鏡による病変の直接観察と組織診断であるが、実際には臨床所見と画像所見から臨床診断して治療を始めることが多い。
治療の選択
・対症療法：NSAIDs、漢方薬。 ・ホルモン療法：低用量ピル（LEP製剤）、黄体ホルモン（ジエノゲスト）、GnRHアゴニスト、GnRHアンタゴニスト（レルゴリクスなど、フレアアップがない）。かつて用いられたダナゾール（テストステロン誘導体）は男性化や肝障害などの副作用のため現在はほとんど使われない。 ・手術療法：腹腔鏡下の嚢胞摘出術・病巣除去術（保存手術）、挙児希望がなく症状が重い場合は子宮・付属器摘出術（根治手術）。チョコレート嚢胞がおおむね4〜6 cm以上、薬物療法が無効、悪性を否定できない場合などに考慮する。嚢胞摘出術では卵巣予備能（抗Müller管ホルモン〈AMH〉値で評価）が低下しうるため、挙児希望例では適応を慎重に判断する。 ・不妊を伴う場合：タイミング法・人工授精・体外受精などの不妊治療を行う。ホルモン療法には妊娠率を改善する効果はない。
悪性化への注意
チョコレート嚢胞は卵巣癌（明細胞癌、類内膜癌）の発生母地となりうる。40歳以上、嚢胞径が大きい（特に10 cm以上）、増大傾向、嚢胞内の充実部分などは悪性化を疑う所見であり、MRIなどで精査する。
POINT
・進行性の月経痛＋Douglas窩の有痛性硬結＋卵巣チョコレート嚢胞 → 子宮内膜症。 ・子宮内膜症はエストロゲン依存性であり、ホルモン療法（低用量ピル、黄体ホルモン〈ジエノゲスト〉、GnRHアゴニスト/アンタゴニスト）でエストロゲン作用を抑える。 ・GnRHアゴニストは骨密度低下のため投与期間が原則6か月以内。 ・エストロゲン補充は病変を悪化させる。副腎皮質ステロイドは無効。 ・挙児希望があり嚢胞が小さい若年者では、卵巣予備能を守るためまず薬物療法を選ぶ。