補充したのに悪化した倦怠感―Sheehan症候群に潜む副腎不全の落とし穴
第108回医師国家試験 D問題 第59問
国試問題にチャレンジ
39歳の女性。全身倦怠感を主訴に来院した。10日前から倦怠感が出現し，増強してきたという。35歳の第1子分娩時に輸血歴がある。分娩後も無月経が持続している。2か月前に，職場での健康診断を契機に甲状腺機能低下症と診断され，自宅近くの診療所でサイロキシン補充療法が開始されている。家族歴に特記すべきことはない。身長154 cm，体重48 kg。脈拍76/分，整。血圧104/70 mmHg。顔面の表情はやや乏しく，顔面を含め全身の皮膚の色調は白い。眼瞼結膜と眼球結膜とに異常を認めない。甲状腺腫を触知しない。浮腫を認めない。尿所見：蛋白（－），糖（－）。 異常がみられる可能性が高いのはどれか。3つ選べ。
- a.K
- b.Na
- c.血糖
- d.白血球分画
- e.クレアチニン
対話形式の解説
ドクター
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分娩時の大量出血（輸血歴）、産後の無月経、中枢性の甲状腺機能低下がそろえば、下垂体前葉が虚血壊死に陥るSheehan症候群を考えます。ACTH低下による続発性副腎不全では、皮膚は色白になり、希釈性の低ナトリウム血症、糖新生低下による低血糖、好酸球増多などの白血球分画の変化がみられますが、アルドステロンは保たれるため原発性副腎不全（Addison病）と異なり高カリウム血症は起こりにくいのが特徴です。副腎不全と甲状腺機能低下が併存するときに甲状腺ホルモンだけを補充すると、コルチゾール需要が増して副腎不全が顕在化し、副腎クリーゼを招くおそれがあるため、グルココルチコイドを先に補充するのが原則です。中枢性甲状腺機能低下症の補充効果はTSHではなく遊離T4で判定します。原発性と続発性の副腎不全の違い、ホルモン補充の順序は、内分泌診療の安全を支える基本知識です。
解答・解説
正解はb, c, dです
所見の整理
・39歳の女性で、10日前から全身倦怠感が出現し増強している。 ・35歳の分娩時に輸血を受けており、分娩時に大量出血があったと推定される。 ・分娩後から無月経が続いている（ゴナドトロピン分泌低下を示唆）。授乳の可否は記載がないが、産後の乳汁分泌不全もSheehan症候群でよくみられる症状である。 ・2か月前に甲状腺機能低下症と診断され、サイロキシン（T4製剤、レボチロキシン）の補充が始まっている。甲状腺腫を触知しないことから、橋本病のような甲状腺自体の病気（原発性）よりも、TSH分泌低下による中枢性（続発性）甲状腺機能低下症が考えやすい。 ・血圧104/70 mmHgとやや低め、表情が乏しく、全身の皮膚の色調が白い。眼瞼結膜に異常がない（貧血による蒼白ではない）ことから、この色白はACTH（およびその前駆体に由来するメラニン細胞刺激作用）の低下による色素沈着の減少と考えられる。
診断
分娩時の大量出血後に、下垂体前葉ホルモンの複数系統（ゴナドトロピン、TSH、ACTH、さらに乳汁分泌に関わるプロラクチン）の分泌低下をきたした病態であり、Sheehan症候群（分娩後下垂体壊死による下垂体前葉機能低下症）と診断できる。妊娠中の下垂体は生理的に腫大して血流需要が高まっており、分娩時の大量出血によるショック・低血圧で虚血壊死に陥りやすい。
今回の倦怠感の原因
本例で注目すべきは、甲状腺ホルモン補充を開始した後に倦怠感が増悪している点である。甲状腺ホルモンは代謝を亢進させ、コルチゾールの代謝（分解）も速めてコルチゾール需要を増やす。ACTH分泌低下により副腎皮質機能低下（続発性副腎皮質機能低下症）がある患者に、グルココルチコイドを補充しないまま甲状腺ホルモンだけを補充すると、潜在していた副腎不全が顕在化・増悪し、ときに副腎クリーゼを誘発する。したがって、下垂体機能低下症ではグルココルチコイドの補充を甲状腺ホルモンより先に（少なくとも同時に）開始するのが原則である。
設問の考え方
本例の検査異常は、主にコルチゾール欠乏から予測する。コルチゾール欠乏では、低ナトリウム血症、低血糖、好酸球・リンパ球の増加などの白血球分画の変化がみられる。一方、下垂体性（続発性）の副腎不全ではアルドステロン分泌は保たれるため、原発性副腎不全（Addison病）とは異なり高カリウム血症は起こりにくい。
選択肢考察
- ×a. K
アルドステロンの分泌は主にレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系と血清Kによって調節され、ACTHへの依存度は小さい。そのため、ACTH低下による続発性副腎皮質機能低下症ではアルドステロン分泌が保たれ、Kの排泄は維持されるので、高カリウム血症は起こりにくい。副腎皮質そのものが破壊されてアルドステロンも欠乏する原発性副腎不全（Addison病）で高カリウム血症がみられる点との違いが重要である。
- ○b. Na
コルチゾールが欠乏すると、抗利尿ホルモン（ADH、バソプレシン）の分泌が抑制されにくくなるうえ、腎での自由水排泄が障害される。その結果、水が体内に貯留して希釈性の低ナトリウム血症をきたす。甲状腺機能低下症も自由水排泄を低下させ、低ナトリウム血症を助長する。続発性副腎不全の低ナトリウム血症はアルドステロン欠乏によるNa喪失ではなく、主に水排泄障害によるものである点がAddison病と異なる。
- ○c. 血糖
コルチゾールは肝での糖新生を促進し、インスリンに拮抗して血糖を維持するホルモンである。欠乏すると糖新生が低下し、空腹時を中心に低血糖をきたしやすい。下垂体機能低下症では、同じくインスリン拮抗ホルモンである成長ホルモン（GH）も低下していることが多く、低血糖はさらに起こりやすくなる。
- ○d. 白血球分画
グルココルチコイドには、好酸球とリンパ球を減少させ、好中球を増加させる作用がある。したがってコルチゾールが欠乏すると逆の変化が起こり、好酸球増多とリンパ球の相対的増加、好中球の相対的減少がみられる。とくに好酸球増多は副腎皮質機能低下症を疑う手がかりとなる所見である。
- ×e. クレアチニン
本例には尿蛋白・尿糖を含め腎障害を示す所見はなく、浮腫もない。血圧はやや低めであるが、脱水や循環不全により腎機能が大きく悪化していることを示す記載もない。コルチゾール欠乏や甲状腺機能低下症で見られる特徴的な異常とはいえず、異常の可能性が高い項目とはいえない。
Sheehan症候群
分娩時の大量出血によるショックを契機に下垂体前葉が虚血壊死に陥り、下垂体前葉機能低下症をきたす疾患である。妊娠中は下垂体（特にプロラクチン産生細胞）が生理的に腫大しているため虚血に弱い。 ・典型的な経過：産後の乳汁分泌不全（プロラクチン低下）→ 無月経・恥毛や腋毛の脱落（ゴナドトロピン低下）→ 甲状腺機能低下症状（TSH低下）→ 副腎皮質機能低下症状（ACTH低下）。障害されやすいホルモンの順序としては、GH・ゴナドトロピン・プロラクチンが比較的早期、TSH・ACTHは後で障害されることが多い。 ・下垂体後葉は血流支配が異なるため障害されにくく、尿崩症は比較的まれである。 ・発症後、数年以上たってから診断されることも少なくない。
原発性と続発性の副腎皮質機能低下症の違い
・ACTH：原発性（Addison病）では高値、続発性（下垂体性）では低値〜正常下限。 ・皮膚色：原発性ではACTH高値によって色素沈着をきたし、続発性ではむしろ色白になる。 ・アルドステロン：原発性では低下（高K血症、Na喪失、脱水）、続発性ではほぼ保たれる（高K血症は起こりにくい）。 ・共通する所見：全身倦怠感、食欲不振、体重減少、低血圧、低Na血症、低血糖、好酸球増多、リンパ球増多。
下垂体機能低下症におけるホルモン補充の順序
副腎皮質機能低下症と甲状腺機能低下症が併存するときは、まずヒドロコルチゾールを補充し、その後に甲状腺ホルモンを開始する。甲状腺ホルモンを先に補充するとコルチゾールの代謝が亢進して需要が増え、副腎不全が増悪（副腎クリーゼ）するおそれがある。本例はまさにこの状況が疑われ、急性期には血糖・電解質を確認しつつヒドロコルチゾールの投与を行う。
中枢性甲状腺機能低下症の注意点
TSHが低下しているため、甲状腺ホルモン補充の効果判定はTSHではなく遊離T4値で行う。
POINT
・分娩時大量出血（輸血歴）＋産後無月経＋甲状腺機能低下 → Sheehan症候群（下垂体前葉機能低下症）。 ・ACTH低下による続発性副腎不全では、皮膚は色白、低Na血症・低血糖・好酸球増多をきたすが、アルドステロンは保たれるため高K血症は起こりにくい。 ・原発性副腎不全（Addison病）との違い：色素沈着、高K血症の有無。 ・副腎不全と甲状腺機能低下の併存時は、グルココルチコイドを先に補充する。甲状腺ホルモン単独補充は副腎クリーゼを誘発しうる。