朝のこわばりと蜂巣肺―関節リウマチの「肺」を治す2つの薬
第108回医師国家試験 D問題 第58問
国試問題にチャレンジ
72歳の女性。咳と労作時息切れとを主訴に来院した。1年前から乾性咳嗽と労作時呼吸困難とを自覚し，時に朝方のこわばりも自覚していた。1か月前から増悪するため受診した。既往歴に特記すべきことはない。意識は清明。身長162 cm，体重62 kg。体温36.8℃。脈拍76/分，整。血圧130/60 mmHg。皮疹を認めない。心音に異常を認めない。両側の背下部にfine cracklesを聴取する。両側手指の変形，腫脹および圧痛は認めない。血液所見：赤血球269万，Hb 8.7 g/dL，Ht 25％，白血球9,700（桿状核好中球5％，分葉核好中球74％，好酸球2％，単球4％，リンパ球13％），血小板22万。血液生化学所見：総蛋白6.8 g/dL，アルブミン2.8 g/dL，AST 22 IU/L，ALT 12 IU/L，LD 253 IU/L（基準176～353），尿素窒素18 mg/dL，クレアチニン1.1 mg/dL，尿酸5.9 mg/dL，脳性ナトリウム利尿ペプチド〈BNP〉10 pg/mL（基準18.4以下），KL-6 996 U/mL（基準500未満）。免疫血清学所見：CRP 8.7 mg/dL，リウマトイド因子〈RF〉315 IU/mL（基準20未満），抗CCP抗体65 U/mL（基準4.5未満），抗核抗体80倍（基準20以下），サーファクタントプロテインD〈SP-D〉178 ng/mL（基準0～109）。動脈血ガス分析（room air）：pH 7.47，PaCO2 34 Torr，PaO2 63 Torr，HCO3－ 24 mEq/L。呼吸機能検査所見：％VC 63％，FEV1％ 79％，％DLCO 35.6％。胸部エックス線写真（A）と肺野条件の胸部単純CT（B）とを別に示す。 治療薬として適切なのはどれか。2つ選べ。
- a.利尿薬
- b.抗菌薬
- c.免疫抑制薬
- d.副腎皮質ステロイド
- e.ロイコトリエン受容体拮抗薬
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
乾性咳嗽と労作時呼吸困難に、背下部のfine crackles、KL-6・SP-Dの上昇、拘束性換気障害と拡散能低下、下肺野・胸膜直下優位の網状影や蜂巣肺がそろえば間質性肺炎を考えます。朝のこわばりやリウマトイド因子・抗CCP抗体の強陽性があれば、関節炎所見が乏しくても関節リウマチに伴う間質性肺炎を疑い、治療は副腎皮質ステロイドと免疫抑制薬（タクロリムス、シクロスポリン、シクロホスファミドなど）が中心となります。BNP正常なら心不全は否定的で利尿薬は不要、感染や喘息を示す所見がなければ抗菌薬やロイコトリエン受容体拮抗薬も適応になりません。免疫抑制療法中のニューモシスチス肺炎などの日和見感染や、メトトレキサートによる薬剤性間質性肺炎にも注意が必要です。膠原病と肺病変を結びつけ、病態から治療を選ぶ考え方は、呼吸器と膠原病の両領域で役立つ基本になります。
解答・解説
正解はc, dです
所見の整理
72歳の女性が、1年前からの乾性咳嗽と労作時呼吸困難を訴え、1か月前から増悪している。時に朝方のこわばりを自覚している点が、膠原病（特に関節リウマチ）を疑う手がかりとなる。 ・身体所見：両側背下部にfine crackles（捻髪音、「バリバリ」「パチパチ」という吸気終末に聴こえる細かい断続性ラ音）を聴取する。これは間質性肺炎・肺線維症に特徴的な聴診所見である。手指関節の変形・腫脹・圧痛はなく、関節炎の所見は目立たない。皮疹はない。 ・血液所見：Hb 8.7 g/dLの貧血、白血球9,700、CRP 8.7 mg/dLと炎症所見を認める。慢性炎症に伴う貧血（慢性疾患に伴う貧血）と考えられる。 ・間質性肺炎マーカー：KL-6 996 U/mL、SP-D 178 ng/mLといずれも上昇しており、Ⅱ型肺胞上皮細胞の障害・再生を反映して間質性肺炎の存在と活動性を示唆する。 ・自己抗体：リウマトイド因子（RF）315 IU/mL、抗CCP抗体（抗環状シトルリン化ペプチド抗体）65 U/mLと強陽性である。抗CCP抗体は関節リウマチ（RA）に対する特異度が高い。抗核抗体は80倍と軽度陽性である。 ・BNP 10 pg/mLは正常で、心不全による息切れは否定的である。 ・動脈血ガス：PaO2 63 Torrと低酸素血症があり、過換気のためPaCO2 34 Torr、pH 7.47と呼吸性アルカローシスを呈する。肺胞気－動脈血酸素分圧較差（A-aDO2）は、PAO2＝150－34/0.8≒107.5 Torrより約44 Torrと開大しており、肺でのガス交換障害を示す。 ・呼吸機能：％VC 63％（80％未満）、FEV1％ 79％（70％以上）で拘束性換気障害、％DLCO 35.6％と拡散能が高度に低下している。 ・画像：胸部エックス線写真（A）で両側下肺野優位の網状影と肺の容積減少、胸部CT（B）で胸膜直下・下葉優位の網状影と蜂巣肺（壁の厚い小嚢胞が集簇する所見）を認め、線維化の進んだ間質性肺炎の像である。
診断
朝のこわばり、RF・抗CCP抗体の強陽性からRAが背景にあると考えられ、fine crackles、KL-6・SP-D高値、拘束性障害と拡散障害、画像所見を合わせて、RAに伴う間質性肺炎（肺線維症）と診断する。RAの関節外病変として間質性肺炎は重要であり、関節症状に先行して肺病変が出現・顕在化することもある。本例のように関節炎所見が乏しくても、抗CCP抗体の強陽性はRA関連の間質性肺炎を強く示唆する。
治療の考え方
膠原病に伴う間質性肺炎は、自己免疫による炎症が肺の線維化を進める病態である。低酸素血症を伴い、1か月の経過で増悪していることから治療介入の適応があり、炎症と自己免疫反応を抑える副腎皮質ステロイドと免疫抑制薬が治療の中心となる。心不全、細菌感染、気管支喘息を示す所見はないため、それらに対する薬剤は適応とならない。
選択肢考察
- ×a. 利尿薬
利尿薬は心不全による肺うっ血・肺水腫など、体液が過剰な状態に用いる。本例ではBNPが10 pg/mLと正常で、心音にも異常はなく、画像も線維化を示す網状影・蜂巣肺であり、うっ血を示す所見ではない。息切れの原因は間質性肺炎であり、利尿薬の適応はない。
- ×b. 抗菌薬
CRP上昇と白血球軽度増加はあるが、発熱はなく、咳は乾性で膿性痰もない。経過は1年に及ぶ慢性のもので、画像も浸潤影ではなく線維化を示す網状影・蜂巣肺である。炎症所見はRAの活動性で説明でき、細菌感染症を示す根拠はないため抗菌薬は適応とならない。ただし、ステロイドや免疫抑制薬の投与中は感染症（特にニューモシスチス肺炎など日和見感染）に注意し、必要に応じてST合剤による予防を行う。
- ○c. 免疫抑制薬
RAに伴う間質性肺炎は自己免疫性の炎症を基盤としており、ステロイドと併用して免疫抑制薬を用いる。ステロイドの効果を高めるとともに、ステロイド減量（ステロイドを減らしても再燃させないこと）にも役立つ。間質性肺炎に対してはタクロリムスやシクロスポリンなどのカルシニューリン阻害薬、シクロホスファミド、アザチオプリンなどが用いられる。なお、RAの基本薬であるメトトレキサートは薬剤性間質性肺炎を起こしうるため、既存の間質性肺炎がある患者では慎重に扱う必要がある。
- ○d. 副腎皮質ステロイド
副腎皮質ステロイドは強い抗炎症・免疫抑制作用をもち、膠原病に伴う間質性肺炎の治療の基本となる薬剤である。関節リウマチの炎症を抑える効果もある。低酸素血症があり、症状が増悪している本例では投与の適応がある。長期投与では感染症、糖尿病、骨粗鬆症、消化性潰瘍、精神症状などの副作用に注意が必要であり、免疫抑制薬の併用で投与量をできるだけ減らすことが望ましい。
- ×e. ロイコトリエン受容体拮抗薬
ロイコトリエン受容体拮抗薬（モンテルカストなど）は、気管支平滑筋の収縮や気道の好酸球性炎症に関わるロイコトリエンの作用を阻害する薬で、気管支喘息やアレルギー性鼻炎に用いる。本例ではFEV1％が79％と閉塞性障害はなく、好酸球増多もなく、喘鳴などの喘息を示す所見もない。間質性肺炎には効果がない。
関節リウマチ（RA）の関節外病変としての肺病変
RAでは関節以外にもさまざまな臓器に病変が生じ、肺病変の頻度が高い。間質性肺炎のほか、気道病変（細気管支炎、気管支拡張症）、胸膜炎（胸水）、リウマトイド結節などがみられる。間質性肺炎は高齢、男性、喫煙者、RF・抗CCP抗体高値の症例に多く、RAの生命予後を左右する重要な合併症である。画像パターンとしては、蜂巣肺を伴う通常型間質性肺炎（UIP）パターンが比較的多く、非特異性間質性肺炎（NSIP）パターンもみられる。
間質性肺炎の特徴的所見
・症状：乾性咳嗽、労作時呼吸困難 ・身体所見：両側背下部のfine crackles、ばち指 ・血清マーカー：KL-6、SP-D、SP-Aの上昇 ・呼吸機能：拘束性換気障害（％VC＜80％）と拡散能（DLCO）の低下 ・血液ガス：低酸素血症、A-aDO2開大、過換気によるPaCO2低下 ・画像：下肺野・胸膜直下優位の網状影、すりガラス影、牽引性気管支拡張、蜂巣肺
RAの診断の手がかり
朝のこわばり（RAでは1時間以上続くことが多い）、対称性の多関節炎（手指のMCP関節・PIP関節、手関節など）、RF・抗CCP抗体陽性、CRP・赤沈の上昇が重要である。抗CCP抗体は特異度が高く、早期診断にも有用である。
治療のポイント
・膠原病に伴う間質性肺炎：副腎皮質ステロイドと免疫抑制薬（タクロリムス、シクロスポリン、シクロホスファミド、アザチオプリンなど）が中心。 ・線維化が進行する例（進行性線維化を伴う間質性肺疾患）では、抗線維化薬ニンテダニブの有効性が示されている。 ・RAの治療薬のうち、メトトレキサートやレフルノミドなどは間質性肺炎の発症・増悪に関与することがあり、既存の肺病変がある場合は薬剤選択に注意する。生物学的製剤でも間質性肺炎の増悪が報告されている。 ・免疫抑制療法中はニューモシスチス肺炎、結核の再活性化などの感染症に注意する。
POINT
・朝のこわばり＋RF・抗CCP抗体強陽性 → 関節リウマチ（RA）を背景に考える。 ・乾性咳嗽、労作時呼吸困難、背下部fine crackles、KL-6・SP-D高値、拘束性障害、DLCO低下、網状影・蜂巣肺 → 間質性肺炎（肺線維症）。 ・RAに伴う間質性肺炎の治療は、副腎皮質ステロイド＋免疫抑制薬が基本。 ・メトトレキサートは薬剤性間質性肺炎の原因となりうるので、間質性肺炎合併RAでは注意が必要。 ・BNP正常なら心不全は否定的で利尿薬は不要、閉塞性障害がなければ喘息治療薬は不要。