肺の影、その源は腎臓に―転移があっても「取る」腎細胞癌の治療戦略
第108回医師国家試験 D問題 第57問
国試問題にチャレンジ
68歳の男性。健康診断で肺野の異常陰影を指摘され精査のため来院した。身長175 cm，体重71 kg。体温36.7℃。脈拍64/分，整。血圧134/68 mmHg。呼吸数12/分。心音と呼吸音とに異常を認めない。血液所見：赤血球410万，Hb 13.1 g/dL，Ht 37％，白血球5,700，血小板21万。血液生化学所見：総蛋白7.1 g/dL，アルブミン3.7 g/dL，AST 37 IU/L，ALT 31 IU/L，LD 126 IU/L（基準176～353），尿素窒素19 mg/dL，クレアチニン1.0 mg/dL，Na 136 mEq/L，K 4.5 mEq/L，Cl 109 mEq/L，Ca 9.2 mg/dL。CRP 0.2 mg/dL。呼吸機能検査所見：％VC 83％，FEV1％ 74％。肺野条件の胸部CT（A）と腹部造影CT再構成三次元画像（B）とを別に示す。 治療法として適切なのはどれか。2つ選べ。
- a.放射線治療
- b.右腎摘出術
- c.分子標的薬の経口投与
- d.選択的右腎動脈塞栓術
- e.シスプラチンの点滴静注
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
両側肺野末梢の多発結節に、多血性で内部不均一な腎腫瘤を伴う場合は、腎細胞癌の多発肺転移を考えます。腎細胞癌は放射線や殺細胞性抗癌薬への感受性が低く、全身治療の主体は経口のチロシンキナーゼ阻害薬などの分子標的薬や免疫チェックポイント阻害薬です。全身状態が良好で原発巣が切除可能なら、遠隔転移があっても腫瘍減量腎摘除術が検討され、本問では右腎摘出術と分子標的薬の組み合わせが適切となります。腎動脈塞栓術は手術不能例の止血・疼痛緩和や術前補助に用いる姑息的手段であり、現在は免疫チェックポイント阻害薬を含む一次治療やIMDC分類によるリスク評価も重要です。腫瘍の生物学的性質から治療法を選ぶ考え方は、がん診療全般に通じる基本となります。
解答・解説
正解はb, cです
所見の整理
68歳の男性で、自覚症状はなく、健康診断の胸部画像で肺野の異常陰影を指摘されている。バイタルサインは安定しており、身体所見にも異常はない。血液検査では貧血はごく軽度（Hb 13.1 g/dL）にとどまり、白血球・血小板は正常、CRPも0.2 mg/dLと炎症反応はほとんどない。Caは9.2 mg/dLで高カルシウム血症はなく、クレアチニン1.0 mg/dL・尿素窒素19 mg/dLと腎機能もおおむね保たれている。呼吸機能も％VC 83％、FEV1％ 74％と手術に耐えられる範囲である。つまり、全身状態（performance status）は良好な患者である。
画像所見
胸部CT（A）では、両側の肺野末梢に大きさのそろわない類円形の結節が複数散在している。辺縁が比較的明瞭な多発結節は、血行性転移の典型的なパターンである。腹部造影CTの三次元再構成画像（B）では、右腎の下極寄りに腎の輪郭から突出する大きな腫瘤があり、内部の造影効果が不均一で、中心部には壊死を示唆する造影不良域がみられる。腫瘍に向かう栄養血管も豊富に描出されている。多血性（血流に富む）で内部不均一な腎腫瘤は腎細胞癌（とくに最も多い淡明細胞型）の特徴に合致する。
診断
以上から、右腎細胞癌とその多発肺転移（遠隔転移を伴うためTNM分類でM1、病期IV）と診断できる。肺の異常陰影が発見の契機となっているが、原発巣は腎である。
治療の考え方
転移性腎細胞癌の治療を考える際に重要なのは、次の3点である。 1．腎細胞癌は従来型の殺細胞性抗癌薬にも放射線にも感受性が低い。 2．全身治療の主体は、血管新生を抑える分子標的薬（VEGF受容体などを阻害するチロシンキナーゼ阻害薬）や、免疫チェックポイント阻害薬である。 3．全身状態が良好で原発巣が切除可能であれば、転移があっても原発巣を摘除する「腫瘍減量腎摘除術（cytoreductive nephrectomy）」が行われうる。 本例は全身状態が良く、原発巣は切除可能と考えられるため、右腎摘出術で原発巣を取り除き、肺転移を含む全身病変に対しては分子標的薬による全身治療を行う、という組み合わせが適切となる。
選択肢考察
- ×a. 放射線治療
腎細胞癌は放射線感受性が低い腫瘍であり、原発巣や多発肺転移を放射線で制御することは期待できない。放射線照射が選ばれるのは、骨転移（とくに脊椎転移）の疼痛緩和や病的骨折・脊髄圧迫の予防、脳転移に対する定位放射線照射など、症状緩和や局所制御を目的とする限られた場面である。無症状の本例で治療の柱として選ぶものではない。
- ○b. 右腎摘出術
本例は全身状態が良好で、臓器機能・呼吸機能も保たれており、原発巣は外科的に摘除可能と判断できる。遠隔転移のある腎細胞癌でも、このような条件を満たす症例では原発巣を切除する腫瘍減量腎摘除術が行われ、全身治療と組み合わせることで予後の改善が期待される。腫瘍は右腎下極寄りに発生した大きな腫瘤で、腎部分切除の対象となる小径腫瘍ではないため、根治的腎摘除術（右腎全摘）が選択される。
- ○c. 分子標的薬の経口投与
多発肺転移という全身に広がった病変には全身治療が必要である。腎細胞癌（とくに淡明細胞型）ではVHL遺伝子の異常によってVEGF（血管内皮増殖因子）の産生が高まり、腫瘍の血管新生が盛んになっている。この経路を阻害するスニチニブ、パゾパニブ、アキシチニブ、カボザンチニブなどのチロシンキナーゼ阻害薬（いずれも経口薬）や、mTOR阻害薬が有効であり、転移性腎細胞癌の標準的な薬物療法として位置づけられている。かつて主流であったインターフェロンαやインターロイキン2による免疫療法に代わって用いられるようになった。
- ×d. 選択的右腎動脈塞栓術
腎動脈塞栓術は、手術ができない症例での血尿コントロールや疼痛緩和、あるいは大きな多血性腫瘍を摘出する前の出血量軽減を目的に行われることがある補助的・姑息的手段である。塞栓により腫瘍と正常腎が梗塞に陥るため、発熱・腰背部痛・悪心などの塞栓後症候群を伴う。本例は全身状態が良く外科的切除が可能であり、原発巣は摘除術で対処するのが原則である。また画像上、腫瘍は右腎動脈以外からも複数の血管で栄養されているようにみえ、右腎動脈の塞栓だけでは腫瘍の血流を十分に遮断できない可能性もある。
- ×e. シスプラチンの点滴静注
腎細胞癌は従来型の殺細胞性抗癌薬に対してほとんど反応しない腫瘍である。その理由の一つとして、薬剤を細胞外へ汲み出すP糖蛋白などの多剤耐性機構が発現していることが挙げられる。シスプラチンは尿路上皮癌や精巣腫瘍では中心的な薬剤であるが、腎細胞癌には用いない。加えてシスプラチンは腎毒性が強く、腎摘除後の単腎状態では特に使いにくい薬剤である。
腎細胞癌の概要
・成人の腎悪性腫瘍の大部分を占め、近位尿細管上皮から発生する。男性に多く、50～70歳代に好発する。危険因子として喫煙、肥満、高血圧、長期透析（後天性嚢胞性腎疾患）、von Hippel-Lindau（VHL）病などがある。 ・組織型は淡明細胞型が約7～8割と最多で、乳頭状、嫌色素性などが続く。 ・古典的三徴は血尿・側腹部痛・腹部腫瘤であるが、三徴がそろうのはまれである。現在は健診や他疾患の精査中の画像検査で偶然見つかる無症状の症例（偶発癌）が大半を占める。 ・腫瘍随伴症候群として、エリスロポエチン産生による多血症、PTHrP産生による高カルシウム血症、肝機能異常（Stauffer症候群）、発熱、高血圧などがみられることがある。 ・転移は血行性が多く、肺が最多で、ほかに骨・肝・脳などに転移する。腎静脈から下大静脈へ腫瘍塞栓として進展することもある。
画像診断
・造影CTでは、早期相で強く不均一に造影され、後期相で速やかに造影剤が抜ける（wash out）多血性腫瘍として描出されるのが淡明細胞型の典型である。大きな腫瘍では内部に壊死・出血を伴う。 ・肺転移は、両側肺野末梢に多発する境界明瞭な類円形結節として認められることが多い。
治療の整理
・限局性腫瘍：外科的切除が基本。小径腫瘍（おおむね4 cm以下のT1a）では腎機能温存のため腎部分切除術が推奨され、大きな腫瘍や中心部に位置する腫瘍では根治的腎摘除術を行う。高齢者や手術リスクの高い小径腫瘍では、凍結療法などの局所療法や経過観察も選択肢となる。 ・転移性腫瘍：全身薬物療法が中心となる。VEGF経路を標的とするチロシンキナーゼ阻害薬（スニチニブ、パゾパニブ、アキシチニブ、カボザンチニブなど）、mTOR阻害薬（エベロリムス、テムシロリムス）に加え、現在では免疫チェックポイント阻害薬（ニボルマブ、イピリムマブ、ペムブロリズマブなど）単独またはチロシンキナーゼ阻害薬との併用が一次治療の中心となっている。全身状態が良好で原発巣が切除可能な症例では、腫瘍減量腎摘除術を組み合わせることが検討される。転移巣が少数で切除可能な場合には転移巣切除も行われる。 ・放射線治療・殺細胞性抗癌薬：いずれも感受性が低く、放射線は骨転移・脳転移の症状緩和などに限られる。
予後分類
転移性腎細胞癌では、診断から全身治療開始までの期間が1年未満、Karnofsky performance status 80％未満、貧血、高カルシウム血症、好中球増多、血小板増多の6因子の数でリスクを分類するIMDC分類が広く用いられ、治療方針の決定や予後予測に使われる。
POINT
・健診の胸部画像で見つかった両肺多発結節＋多血性で内部不均一な腎腫瘤 → 腎細胞癌の多発肺転移を考える。 ・腎細胞癌は放射線にも殺細胞性抗癌薬（シスプラチンなど）にも感受性が低い。 ・全身状態が良好で切除可能な原発巣は、遠隔転移があっても腎摘除術（腫瘍減量腎摘除術）の対象となりうる。 ・転移巣に対する全身治療は、経口の分子標的薬（VEGF経路阻害のチロシンキナーゼ阻害薬など）や免疫チェックポイント阻害薬が中心である。 ・腎動脈塞栓術は、手術不能例の出血・疼痛コントロールや術前補助として用いる姑息的・補助的手段である。