赤血球だけが消えた骨髄―前縦隔の影がつなぐ胸腺腫と赤芽球癆
第108回医師国家試験 D問題 第52問
国試問題にチャレンジ
68歳の男性。動悸と易疲労感とを主訴に来院した。身長165 cm，体重63 kg。体温36.5℃。脈拍92/分，整。血圧122/68 mmHg。皮膚は灰褐色で眼瞼結膜は貧血様である。眼球結膜に黄染を認めない。頸部，腋窩および鼠径部の表在リンパ節は触知しない。胸骨左縁第2肋間にⅡ/Ⅵの収縮期雑音を聴取する。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。下肢に浮腫や紫斑を認めない。血液所見：赤血球233万，Hb 7.1 g/dL，Ht 20％，網赤血球0％，白血球9,400（桿状核好中球6％，分葉核好中球54％，単球3％，リンパ球37％），血小板32万。血液生化学所見：総蛋白6.8 g/dL，アルブミン3.4 g/dL，AST 56 IU/L，ALT 71 IU/L，LD 438 IU/L（基準176～353），尿素窒素14 mg/dL，クレアチニン0.7 mg/dL，血糖98 mg/dL，Fe 234 μg/dL（基準59～161），不飽和鉄結合能〈UIBC〉67 μg/dL（基準163～251）。骨髄は正形成で巨核球を散見する。胸部エックス線写真（A），胸部CT（B）及び骨髄血塗抹May-Giemsa染色標本（C）を別に示す。 考えられるのはどれか。2つ選べ。
- a.肺癌
- b.胸腺腫
- c.赤芽球癆
- d.溶血性貧血
- e.再生不良性貧血
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生まとめ
正球性貧血で網赤血球が著しく減少し、白血球と血小板が保たれ、正形成の骨髄で赤芽球系だけが欠如していれば赤芽球癆と診断でき、赤芽球が鉄を利用しないため血清鉄高値・UIBC低値となることも裏付けになります。汎血球減少と低形成骨髄を示す再生不良性貧血や、網赤血球増加と赤芽球過形成を示す溶血性貧血とは、この点で鑑別できます。成人の後天性赤芽球癆では原因検索が重要で、前縦隔に境界明瞭な充実性腫瘤があれば、自己免疫疾患（重症筋無力症、赤芽球癆、低γグロブリン血症）を合併しやすい胸腺腫が最も考えられます。治療は胸腺腫の切除とシクロスポリンなどによる免疫抑制療法が中心で、腫瘍を切除しても貧血が残る例が多い点に注意が必要です。血液所見と画像所見を一つの病態として統合する視点は、腫瘍随伴の自己免疫疾患を見逃さないための重要な臨床推論の型です。
解答・解説
正解はb, cです
所見の整理
・症状：68歳の男性で、動悸と疲れやすさを訴えている。眼瞼結膜は貧血様で、胸骨左縁第2肋間にⅡ/Ⅵ度の収縮期雑音を聴く。高度の貧血で血流が速くなったために生じる機能性雑音と考えられる。黄疸・リンパ節腫大・肝脾腫・紫斑はない。皮膚が灰褐色であるのは、後に述べる鉄の過剰（ヘモジデローシス）を思わせる。 ・血算：Hb 7.1 g/dLと高度の貧血がある。平均赤血球容積（MCV）はHt÷赤血球数で求め、20÷233万×10^7 ≒ 86 fLとなるので、正球性貧血である。網赤血球は0％で、赤血球をまったく作れていない。一方、白血球9,400/μL（分画も正常）、血小板32万/μLは保たれており、減っているのは赤血球系だけである。 ・生化学：腎機能（尿素窒素14 mg/dL、クレアチニン0.7 mg/dL）は正常である。血清鉄は234 μg/dLと高く、UIBC（不飽和鉄結合能）は67 μg/dLと低い。総鉄結合能は約301 μg/dLとなり、トランスフェリン飽和度は約78％と著しく高い。赤芽球が鉄を使わないため、鉄が血中に余っている状態である。LDは438 IU/Lと軽く上がっているが、溶血性貧血でみられるような網赤血球の増加はない。AST・ALTの軽い上昇は、鉄沈着などの影響も考えられる。 ・骨髄：細胞密度は正常（正形成）で、巨核球もみられる。骨髄塗抹標本（C）では、顆粒球系の細胞（骨髄球、後骨髄球、桿状核球など）はみられるが、赤芽球はほとんど見当たらない。 ・画像：胸部エックス線写真（A）では、右の心陰影に重なって右側へ張り出す腫瘤影がある。右第2弓（右房の輪郭）が見えにくくなっており（シルエットサイン陽性）、腫瘤が心臓に接する前方にあることがわかる。胸部CT（B）では、前縦隔の右寄りに、心臓の前面に接する境界明瞭で分葉状の大きな充実性腫瘤があり、右側に少量の胸水もみられる。
診断へのプロセス
正球性貧血で網赤血球が極端に少ない場合、骨髄で赤血球を作れない病気（産生障害）を考え、再生不良性貧血、赤芽球癆、腎性貧血などが候補になる。 ・再生不良性貧血は、白血球・血小板も減る汎血球減少と、骨髄の低形成が特徴であり、本例と合わない。 ・腎性貧血は腎機能が正常なので否定的である。 ・骨髄に赤芽球系だけが欠けていることから、赤芽球癆と診断できる。 続いて、成人の後天性赤芽球癆の原因を探す。代表は胸腺腫で、そのほか大顆粒リンパ球性白血病などのリンパ系腫瘍、自己免疫疾患、薬剤、パルボウイルスB19感染などがある。本例では前縦隔に境界明瞭な充実性腫瘤があり、これが赤芽球癆の原因となる胸腺腫と考えられる。
設問の考え方
「血液の所見」と「画像の所見」を別々に診断し、それを一つの病態として結び付けられるかが問われている。前縦隔腫瘍（胸腺腫、胚細胞腫瘍、悪性リンパ腫、胸腺癌など）のうち、赤芽球癆のような自己免疫性の合併症を起こすのは胸腺腫の特徴である。
選択肢考察
- ×a. 肺癌
腫瘤は肺の実質ではなく、前縦隔にあって心臓の前面に接している。辺縁は滑らかで境界明瞭であり、肺癌でよくみられる不整な辺縁やスピキュラ（棘状の突起）、胸膜のひきこみはない。肺癌でも腫瘍随伴症候群（異所性ホルモン産生など）は起こるが、赤芽球癆との結び付きは乏しい。
- ○b. 胸腺腫
胸腺腫は成人の前縦隔腫瘍で最も多く、40〜60歳代に多い。CTでは前縦隔に境界明瞭な充実性腫瘤としてみられる。本例の腫瘤は前縦隔にあって分葉状で境界明瞭であり、合致する。胸腺腫は胸腺の上皮から生じる腫瘍で、自己を攻撃するT細胞が十分に除かれないために自己免疫疾患を合併しやすい。重症筋無力症（胸腺腫の約30〜50％）が最も多く、そのほかに赤芽球癆、低γグロブリン血症（Good症候群）などがある。赤芽球癆を伴うこと、前縦隔腫瘍であることの両面から、胸腺腫が最も考えられる。
- ○c. 赤芽球癆
赤芽球癆は、骨髄で赤血球系の前駆細胞だけが選択的に作られなくなる病気である。正球性（〜大球性）の貧血、網赤血球の著しい減少（1％未満が目安）、骨髄の赤芽球の著しい減少（有核細胞の5％未満が目安）が特徴で、白血球と血小板は保たれる。本例は網赤血球0％、白血球・血小板正常、正形成の骨髄で赤芽球が見当たらず、この条件をすべて満たす。赤芽球が鉄を使わないので血清鉄が上がり、UIBCが下がることも裏付けになる。胸腺腫に合併する赤芽球癆では、T細胞などが赤芽球の前駆細胞を攻撃する免疫学的機序が考えられている。
- ×d. 溶血性貧血
溶血性貧血では、赤血球が壊れる分を補おうと骨髄が働くため、網赤血球が増え、骨髄の赤芽球も増える（赤芽球過形成）。間接ビリルビンの上昇、ハプトグロビンの低下、LDの著明な上昇、黄疸なども伴う。本例は網赤血球0％で骨髄に赤芽球がみられず、黄疸もないので否定できる。LDの軽い上昇だけでは溶血の根拠にならない。
- ×e. 再生不良性貧血
再生不良性貧血は、造血幹細胞そのものが減る病気である。赤血球・白血球・血小板の三系統がすべて減る汎血球減少と、脂肪に置き換わった低形成の骨髄が特徴である。網赤血球が減る点は本例と同じだが、本例は白血球と血小板が正常で、骨髄も正形成で巨核球がみられるので当てはまらない。
網赤血球と貧血の鑑別
網赤血球は、骨髄から出たばかりの若い赤血球であり、骨髄が赤血球をどれだけ作っているかを示す。 ・網赤血球が増える貧血：溶血性貧血、急性出血の回復期など（骨髄は正常に働いている）。 ・網赤血球が減る貧血：再生不良性貧血、赤芽球癆、腎性貧血（エリスロポエチン不足）、骨髄異形成症候群、白血病などで骨髄が占められた状態など（骨髄で作れない）。 MCVによる分類と組み合わせると、鑑別を効率よく絞り込める。 ・小球性：鉄欠乏、慢性炎症、サラセミア ・正球性：出血、溶血、再生不良性貧血、赤芽球癆、腎性貧血 ・大球性：ビタミンB12・葉酸欠乏、骨髄異形成症候群、肝疾患
赤芽球癆（pure red cell aplasia：PRCA）
・先天性：Diamond-Blackfan貧血（リボソーム蛋白遺伝子の異常。乳児期に発症する）。 ・後天性（急性）：パルボウイルスB19感染。遺伝性球状赤血球症などの溶血性貧血がある人では、無形成発作（急激な貧血）を起こす。薬剤性もある。 ・後天性（慢性）：原因がわからない特発性、胸腺腫、大顆粒リンパ球性白血病・悪性リンパ腫などのリンパ系腫瘍、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデスなど）、ABO不適合の造血幹細胞移植後、抗エリスロポエチン抗体（エリスロポエチン製剤の投与中）など。 ・治療：原因の除去（胸腺腫の摘出、薬剤の中止など）と免疫抑制療法（シクロスポリンが第一選択。副腎皮質ステロイドも使う）。パルボウイルスB19の持続感染には免疫グロブリン製剤を使う。胸腺腫を摘出しても赤芽球癆が治らないことが多く、免疫抑制療法が必要になる例が多い。 ・輸血を繰り返すと鉄が過剰になる（ヘモジデローシス）。皮膚の色素沈着や肝機能障害を起こすため、鉄キレート療法を考える。
前縦隔腫瘍と胸腺腫
・前縦隔腫瘍には、胸腺腫・胸腺癌、胚細胞腫瘍（奇形腫、セミノーマなど）、悪性リンパ腫、胸腔内甲状腺腫などがある。 ・胸腺腫はWHO分類でA、AB、B1〜B3型に分けられる。進行度は正岡分類で表し、被膜の浸潤、周囲の臓器への浸潤、胸膜播種・遠隔転移の順に進む。 ・胸腺腫に合併しやすい疾患：重症筋無力症（最も多い）、赤芽球癆、低γグロブリン血症（Good症候群）、自己免疫性の筋炎など。 ・治療は、切除できれば外科的切除（胸腺胸腺腫摘出術）が基本である。
POINT
・正球性貧血で網赤血球が著しく少なく、白血球と血小板が正常なら、赤芽球癆を考える（再生不良性貧血は汎血球減少と低形成の骨髄）。 ・骨髄は正形成なのに赤芽球だけが欠けていれば、赤芽球癆と確定する。赤芽球が鉄を使わないので血清鉄は高値、UIBCは低値になる。 ・成人の後天性赤芽球癆では、胸腺腫、リンパ系腫瘍（大顆粒リンパ球性白血病など）、パルボウイルスB19、薬剤を必ず調べる。 ・前縦隔の境界明瞭な腫瘤に、重症筋無力症・赤芽球癆・低γグロブリン血症が合併していれば、胸腺腫を考える。 ・治療は、胸腺腫の切除とシクロスポリンなどによる免疫抑制療法である。