止まった酵素の手前と先を読む―21-水酸化酵素欠損症・塩喪失型の検査所見

【テーマ】21-水酸化酵素（21α-hydroxylase）欠損症・塩喪失型の検査所見を、ステロイド合成経路から論理的に導けるかを問う問題である。

ステロイド合成経路の中での21-水酸化酵素の位置

副腎皮質ではコレステロールからプレグネノロン、プロゲステロンを経て、次の3系統のホルモンが作られる。 ・鉱質コルチコイド（電解質コルチコイド）系：プロゲステロン →（21-水酸化）→ 11-デオキシコルチコステロン → コルチコステロン → アルドステロン ・糖質コルチコイド系：17α-ヒドロキシプロゲステロン（17-OHP）→（21-水酸化）→ 11-デオキシコルチゾール → コルチゾール ・副腎アンドロゲン系：17-OHPなど → デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）、アンドロステンジオン → テストステロン 21-水酸化酵素（遺伝子CYP21A2）はアルドステロン系とコルチゾール系の両方に必要であるが、アンドロゲン系には関与しない。

病態の組み立て

1) コルチゾールが作れない → 下垂体への負のフィードバックが外れ、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）が過剰に分泌される。 2) 過剰なACTHが副腎を持続的に刺激 → 副腎皮質が過形成となり、ブロックの手前の前駆体（特に17-OHP）が蓄積する。 3) 蓄積した前駆体は、酵素が保たれているアンドロゲン系へ流れ込む → 副腎アンドロゲン過剰（女児の外性器男性化、男女とも成長加速・骨年齢促進など）。 4) 酵素活性がほぼ失われた重症型（塩喪失型）ではアルドステロンも作れない → 腎の集合管（遠位ネフロン）でのNa再吸収とK⁺・H⁺排泄が障害され、低ナトリウム血症・高カリウム血症・代謝性アシドーシス・脱水（循環血液量減少）が起こる。コルチゾール欠乏も低ナトリウム血症や低血糖、ショックを助長する。 したがって検査所見として合致するのは、ACTH高値と低ナトリウム血症の2つである。カリウムや酸塩基平衡については、アルドステロン過剰症（原発性アルドステロン症など）の所見と正反対になることを意識すると誤りに気づきやすい。

先天性副腎皮質過形成（CAH）の概要

副腎皮質ステロイド合成酵素の先天的欠損により、コルチゾール合成が障害される常染色体劣性遺伝性疾患群である。約90%が21-水酸化酵素欠損症であり、日本では新生児マススクリーニング（血中17-OHP測定）の対象疾患となっている。

21-水酸化酵素欠損症の病型

・古典型・塩喪失型：酵素活性がほぼ消失。コルチゾールとアルドステロンがともに欠乏し、新生児期に低Na血症・高K血症・脱水・ショックを来す。女児では外性器の男性化（陰核肥大、陰唇癒合）がみられる。 ・古典型・単純男性化型：わずかに酵素活性が残る。アルドステロンは生理的必要量がコルチゾールよりはるかに少ないため、残存活性で必要量をほぼ賄え、明らかな塩喪失症状は出ない。アンドロゲン過剰症状が主体となる。 ・非古典型：軽症で、思春期以降の多毛、月経異常、早発陰毛などで気づかれる。

主要病型の比較（鉱質コルチコイド作用・アンドロゲン・血圧）

・21-水酸化酵素欠損症：アルドステロン低下（塩喪失型）／アンドロゲン過剰／低血圧傾向、高K、低Na ・11β-水酸化酵素欠損症：11-デオキシコルチコステロン（DOC）増加による鉱質コルチコイド作用過剰／アンドロゲン過剰／高血圧、低K ・17α-水酸化酵素欠損症：DOC・コルチコステロン増加／アンドロゲン・エストロゲン低下（性腺にも障害）／高血圧、低K、性腺機能低下 ・リポイド過形成症（StAR蛋白異常）：全ステロイド低下／塩喪失、外性器は女性型

検査と治療

診断には血中17-OHP著明高値、尿中プレグナントリオール高値、ACTH・血漿レニン活性高値などが用いられる。治療はヒドロコルチゾンによる糖質コルチコイド補充（ACTH抑制によりアンドロゲン過剰も是正される）と、塩喪失型ではフルドロコルチゾンによる鉱質コルチコイド補充・食塩補充を行う。発熱・手術などのストレス時には糖質コルチコイドを増量する。