乳癌を「育てる」薬はどれ？―エストロゲンを断つという内分泌療法の大原則

正解はaです

選択肢考察

1. ○a.  エストロゲン

   ホルモン受容体陽性乳癌では、エストロゲンがERに結合して癌細胞の増殖を促進する。エストロゲンの長期曝露（早い初経、遅い閉経、未経産、閉経後の肥満、ホルモン補充療法など）は乳癌の危険因子でもある。したがってエストロゲン投与は乳癌を増悪させる方向に働き、治療薬として適切でない。乳癌治療では逆に、エストロゲンの作用や産生を抑える薬剤（抗エストロゲン薬のタモキシフェン、LH-RHアゴニスト、アロマターゼ阻害薬など）が用いられる。

2. ×b.  LH-RHアゴニスト

   LH-RH（黄体形成ホルモン放出ホルモン、GnRHとも呼ぶ）アゴニスト（リュープロレリン、ゴセレリンなど）を持続的に投与すると、投与初期には一過性にゴナドトロピン分泌が増えるが（フレアアップ）、その後は下垂体のLH-RH受容体が減少・脱感作（ダウンレギュレーション）して黄体形成ホルモン（LH）・卵胞刺激ホルモン（FSH）の分泌が抑えられる。その結果、卵巣からのエストロゲン分泌が低下し、閉経後と同様のホルモン状態となる（薬物的卵巣機能抑制）。主に閉経前のホルモン受容体陽性乳癌に対し、タモキシフェンやアロマターゼ阻害薬と併用して用いられる適切な治療薬である。

3. ×c.  アロマターゼ阻害薬

   閉経後は卵巣からのエストロゲン分泌がほぼ停止し、副腎由来のアンドロゲン（アンドロステンジオンなど）が脂肪組織などに存在する酵素アロマターゼによってエストロゲンに変換されることが主なエストロゲン供給源となる。アロマターゼ阻害薬（アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン）はこの変換を阻害してエストロゲンを低下させる。閉経後のホルモン受容体陽性乳癌の内分泌療法の中心となる薬剤である。閉経前では卵巣機能が保たれているため単独では効果が不十分であり、LH-RHアゴニストとの併用が必要となる。副作用として骨密度低下（骨粗鬆症）や関節痛がある。

4. ×d.  分子標的薬（トラスツズマブ）

   トラスツズマブはHER2に対するヒト化モノクローナル抗体であり、HER2を介した増殖シグナルを阻害するとともに、抗体依存性細胞傷害（ADCC）によっても腫瘍を攻撃する。乳癌の約15～20%がHER2陽性であり、HER2陽性乳癌の術前・術後療法および転移・再発乳癌で予後を大きく改善させた。適応判定には免疫組織化学（IHC）法でのHER2蛋白過剰発現（3+）、またはISH法でのHER2遺伝子増幅の確認が必要である。主な副作用は心機能障害（左室駆出率低下）とinfusion reactionで、アントラサイクリン系薬剤との同時併用は心毒性が増すため避ける。

5. ×e.  アントラサイクリン系抗悪性腫瘍薬

   アントラサイクリン系薬剤（ドキソルビシン、エピルビシン）は、DNAの二本鎖間に入り込み（インターカレーション）、トポイソメラーゼIIを阻害することで抗腫瘍効果を示し、古くから乳癌化学療法の中心的な薬剤である。シクロホスファミドとの併用（AC療法、EC療法）として、術前・術後化学療法ではタキサン系薬剤（パクリタキセル、ドセタキセル）と順次投与するのが標準的である。かつては5-FUを加えたFEC（CEF）療法も広く用いられたが、5-FUの上乗せ効果は乏しいことが示され、現在はAC/EC療法が主流である。代表的な副作用は総投与量依存性の心筋障害で、累積投与量の上限を守る必要がある。そのほか骨髄抑制、脱毛、悪心・嘔吐がみられる。