70歳で元気な母が語る答え―家族性大腸腺腫症の「遺伝確率」は計算する前に読み解け

会話から読み取るべき情報

・母方の祖父が大腸癌で死亡し、母方の叔父2人が家族性大腸腺腫症（家族性腺腫性ポリポーシス、familial adenomatous polyposis：FAP）で手術を受けている。つまり、患者の母の家系にFAPの原因遺伝子が存在する可能性が高い。 ・FAPは原因遺伝子をもてば「ほぼ全員が若いうちに発症する」と患者自身も述べているとおり、浸透率（遺伝子をもつ人が実際に発症する割合）がほぼ100％の疾患である。 ・患者の父と母はともに70歳で健康であり、手術歴もない。 ・結婚相手の家系にFAPの人はいない。

遺伝形式から考える

FAPは第5染色体長腕（5q21-22）にある癌抑制遺伝子APC（adenomatous polyposis coli）の生殖細胞系列変異による常染色体優性遺伝（autosomal dominant：AD）の疾患である。ADでは変異アレルを1つもつだけで発症し、しかも本症はほぼ全例が発症するため、「遺伝子をもっているのに発症しない人（保因者）」は事実上存在しない。 母方の祖父（もしくは祖母）から母の兄弟に変異が伝わったと考えられるが、母自身は70歳で大腸の手術を受けたこともなく元気である。FAPでは10〜20歳代から大腸に多数の腺腫が生じ、放置すれば40歳前後までにほぼ全例が大腸癌を発症するので、変異をもっていれば70歳まで無症状・無治療でいることはまず考えにくい。したがって母は変異をもっていないと判断できる。父方にも病歴はない。 両親がともに変異をもたない以上、患者本人（32歳）にも変異は伝わっていない。結婚相手の家系にも患者がいないため、相手も変異をもたないと考えてよい。よって夫婦のどちらからも変異アレルが子に伝わることはなく、子供がFAPを発症する確率は男女とも0％となる。

設問の考え方

「遺伝病の家族がいる」という情報に引きずられて確率を計算しにいくのではなく、まず「その疾患の遺伝形式」と「浸透率」を確認し、そのうえで途中の世代（本問では母）が健常であることの意味を読み取るのが鍵である。ADで浸透率がほぼ完全な疾患では、非発症者は非保因者とみなせるので、家系はそこで途切れる。また、ADは常染色体上の遺伝子によるので、子の性別によって確率が変わることもない。

家族性大腸腺腫症（FAP）の概要

・原因：癌抑制遺伝子APC（5q21-22）の生殖細胞系列変異。常染色体優性遺伝で浸透率はほぼ100％。患者の一部（おおよそ2〜3割）は家族歴のない新生変異（de novo変異）によって発症する。 ・大腸病変：10歳代ごろから大腸全体に100個以上（しばしば数千個）の腺腫が多発する。放置すると40歳前後でほぼ全例に大腸癌が発生する。 ・治療：癌化を防ぐため、20歳前後を目安に予防的大腸（全）切除術が行われる。 ・大腸外病変：十二指腸腺腫・乳頭部癌、胃底腺ポリープ、デスモイド腫瘍、骨腫、網膜色素上皮肥大、甲状腺癌などを合併しうる。骨腫・軟部腫瘍を伴うものをGardner症候群、脳腫瘍（髄芽腫など）を伴うものをTurcot症候群と呼ぶことがある。

APCとがんの発生

APC蛋白質はWnt/β-カテニン経路でβ-カテニンの分解を促し、細胞増殖に歯止めをかけている。Knudsonの2ヒット説のとおり、生まれつき片方のアレルに変異をもつ人は、もう片方に体細胞変異が加わるだけで機能が失われるため、若年から腺腫が多発する。細胞レベルでは劣性（両アレルの失活が必要）でも、家系の中では優性遺伝のようにふるまうのが癌抑制遺伝子異常による遺伝性腫瘍の特徴である。

遺伝性腫瘍と遺伝形式

・FAP、Lynch症候群（遺伝性非ポリポーシス大腸癌）、遺伝性乳癌卵巣癌症候群（BRCA1/2）、Li-Fraumeni症候群（TP53）、家族性網膜芽細胞腫（RB1）、多発性内分泌腫瘍症（MEN）、von Hippel-Lindau病などはいずれも常染色体優性遺伝である。 ・例外として、MUTYH関連ポリポーシスは常染色体劣性遺伝をとる。

遺伝カウンセリングの視点

本問のように、日常診療の場で遺伝性疾患について相談を受けることは少なくない。遺伝形式・浸透率・家族の発症状況を丁寧に聴取し、根拠をもって説明することが大切である。必要に応じて遺伝カウンセリング外来や遺伝学的検査につなげる。