飲まないのに肝硬変―肥満と糖尿病が刻んだ「脂肪肝の終着点」
第105回医師国家試験 I問題 第46問
国試問題にチャレンジ
70歳の女性。自宅近くの診療所で初めて受けた血液検査で異常を指摘され来院した。飲酒歴はない。輸血歴はない。常用薬はない。意識は清明。身長158 cm，体重74 kg。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。血液所見：赤血球310万，Hb 10.9 g/dL，Ht 31％，白血球4,200，血小板9.7万，PT 68％（基準80～120）。血液生化学所見：HbA1c 6.8％（基準4.3～5.8），アルブミン3.3 g/dL，IgG 2,614 mg/dL（基準739～1,649），IgM 82 mg/dL（基準46～260），総コレステロール122 mg/dL，トリグリセリド140 mg/dL，AST 84 IU/L，ALT 98 IU/L，γ-GTP 62 IU/L（基準8～50）。免疫学所見：HBs抗原・抗体陰性，HBc抗体陰性，HCV抗体陰性，抗核抗体陰性，抗ミトコンドリア抗体陰性。腹部超音波検査で肝表面の凹凸不整，肝腎コントラストの明瞭化および軽度の脾腫を認める。 最も考えられるのはどれか。
- a.薬物性肝障害
- b.自己免疫性肝炎
- c.原発性胆汁性肝硬変〈原発性胆汁性胆管炎〉
- d.特発性門脈圧亢進症
- e.非アルコール性脂肪性肝炎
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生まとめ
飲酒歴がなくウイルス性・薬物性・自己免疫性の肝疾患が否定的で、肥満や糖尿病などの代謝異常を背景に超音波で肝腎コントラストの明瞭化（脂肪沈着）を認める場合は、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）を考えます。アルブミン低下・PT延長、血小板減少、脾腫、肝表面の凹凸不整がそろえば肝硬変まで進行していると判断でき、このときIgGは多クローン性に上昇するため、IgG高値だけで自己免疫性肝炎と決めつけないことが重要です。原発性胆汁性胆管炎は抗ミトコンドリア抗体とIgM高値、特発性門脈圧亢進症は著明な脾腫と保たれた肝機能が鑑別の手がかりになります。NASHは肝硬変や肝細胞癌に至りうる疾患で、近年はMASLD/MASHへの名称変更も進んでいます。「傷みの程度」と「原因」を分けて考える姿勢は、あらゆる慢性肝疾患の診療の基本です。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・70歳女性。自覚症状はなく、初めての血液検査で異常を指摘された。 ・飲酒歴・輸血歴・常用薬はいずれもない。アルコール性肝障害と薬物性肝障害の可能性は低い。 ・身長158 cm、体重74 kgで、BMI（体格指数）＝74÷1.58²≒29.6と肥満がある（日本の基準ではBMI 25以上が肥満）。 ・HbA1c 6.8％と上昇しており、糖尿病（HbA1c 6.5％以上は糖尿病型）の状態にある。肥満と糖尿病はいずれも脂肪肝の代表的な危険因子である。 ・肝障害：AST 84 IU/L、ALT 98 IU/L、γ-GTP 62 IU/Lと軽度から中等度の上昇がある。 ・肝予備能の低下：アルブミン3.3 g/dLと低下、PT（プロトロンビン時間）68％と延長、総コレステロール122 mg/dLと低めであり、いずれも肝臓の合成能低下を示す。 ・汎血球減少傾向：Hb 10.9 g/dL、白血球4,200、血小板9.7万。特に血小板減少は門脈圧亢進に伴う脾機能亢進や肝でのトロンボポエチン産生低下を反映し、肝線維化が進んでいることを示唆する（血小板10万未満は肝硬変を疑う目安）。 ・IgG 2,614 mg/dLと高値。肝硬変では腸管由来の抗原が肝で処理されずに全身へ回ることなどによって多クローン性に免疫グロブリンが増加するため、IgG高値は肝硬変でもみられる。 ・原因検索：HBs抗原・HBs抗体・HBc抗体陰性（B型肝炎の感染既往もない）、HCV抗体陰性（C型肝炎を否定的）、抗核抗体陰性、抗ミトコンドリア抗体陰性。 ・腹部超音波：肝表面の凹凸不整（肝硬変）、肝腎コントラストの明瞭化（肝の脂肪沈着により肝実質が腎実質より明るく＝高エコーに見える）、軽度の脾腫（門脈圧亢進）。
診断へのプロセス
①まず、肝表面の凹凸不整、肝合成能の低下（アルブミン低下・PT延長）、血小板減少、脾腫から、肝硬変まで進んだ慢性肝疾患があると判断する。 ②次に原因を考える。ウイルス（B型・C型）、アルコール、薬物、自己免疫（自己免疫性肝炎・原発性胆汁性胆管炎）はいずれも病歴・検査で否定的である。 ③そのうえで、肥満・糖尿病という代謝異常の背景があり、超音波で肝の脂肪沈着（肝腎コントラスト）が認められることから、飲酒によらない脂肪性肝疾患が進行して肝硬変に至った病態、すなわち非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）が最も考えられる。 厳密にはNASHの確定には肝生検で脂肪化・炎症・肝細胞の風船様変性（ballooning）を確認する必要があるが、選択肢の中では臨床的に最も合致する。
選択肢考察
- ×a. 薬物性肝障害
薬物性肝障害は、原因となる薬物（処方薬のほか、市販薬・健康食品・サプリメントを含む）の摂取歴があることが診断の前提である。本症例は常用薬がなく、発熱・皮疹・好酸球増多などアレルギー機序を疑わせる所見もない。さらに、肝表面の凹凸不整や脾腫を伴う肝硬変の像は、慢性に経過した肝疾患を示しており、薬物性肝障害では説明しにくい。
- ×b. 自己免疫性肝炎
自己免疫性肝炎（AIH）は中高年女性に多く、IgG高値を特徴とするため、本症例の年齢・性別・IgG 2,614 mg/dLは一見合致する。しかし、AIHの多くは抗核抗体（あるいは抗平滑筋抗体）が陽性となり、本症例では抗核抗体が陰性である。また、本症例のIgG高値は肝硬変による多クローン性の増加で説明でき、肥満・糖尿病・肝の脂肪沈着というNASHを示す所見がそろっていることから、AIHは考えにくい。なお、抗核抗体陰性のAIHも少数存在するため、確定・否定には最終的に肝生検が参考になる。
- ×c. 原発性胆汁性肝硬変〈原発性胆汁性胆管炎〉
原発性胆汁性胆管炎（PBC；かつての原発性胆汁性肝硬変）は中年女性に多い自己免疫性の慢性肝内胆汁うっ滞性疾患で、抗ミトコンドリア抗体（AMA）が約9割で陽性となり、IgMの上昇、ALP・γ-GTPなど胆道系酵素の優位な上昇を特徴とする。本症例はAMA陰性、IgMは正常範囲（82 mg/dL）で、胆道系酵素よりもトランスアミナーゼ（AST・ALT）の上昇が目立つ肝細胞障害型であり、PBCとは合わない。
- ×d. 特発性門脈圧亢進症
特発性門脈圧亢進症（IPH）は、肝硬変や血栓などの明らかな原因がないのに門脈圧が上昇する疾患で、中年女性に多い。著明な脾腫とそれによる汎血球減少が主症状であるが、肝細胞そのものの障害は乏しく、肝機能（トランスアミナーゼ・アルブミン・PT）は保たれることが多い。本症例は脾腫が軽度にとどまる一方、AST・ALTの上昇、アルブミン低下、PT延長といった肝細胞障害と合成能低下が明らかであり、肝表面の凹凸不整から肝硬変そのものが存在すると考えられるため、IPHでは説明できない。
- ○e. 非アルコール性脂肪性肝炎
飲酒歴がなく、ウイルス性・薬物性・自己免疫性の肝疾患が否定的であるうえ、肥満（BMI約29.6）、糖尿病（HbA1c 6.8％）という代謝異常があり、超音波で肝腎コントラストの明瞭化（肝の脂肪沈着）を認める。さらに肝表面の凹凸不整、脾腫、血小板減少、アルブミン低下・PT延長から肝硬変に進展していると判断でき、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）が進行して肝硬変に至った病態として全体を無理なく説明できる。
非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）とNASH
・NAFLDは、明らかな飲酒歴（目安として純エタノール換算で男性30 g/日以上、女性20 g/日以上）がなく、ウイルス性・自己免疫性など他の肝疾患を除外したうえで、肝に脂肪沈着を認める病態の総称である。 ・NAFLDのうち、病理で脂肪化に加えて炎症と肝細胞の風船様変性（ballooning）を伴うものを非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）という。NASHは線維化が進行して肝硬変・肝不全・肝細胞癌に至ることがある。 ・背景にはメタボリックシンドローム（肥満、2型糖尿病、脂質異常症、高血圧）とインスリン抵抗性がある。 ・NAFLDではALT優位（AST/ALT比＜1）のトランスアミナーゼ上昇が典型だが、線維化が進むとAST/ALT比が上昇してくる。進行した肝硬変では肝の脂肪が減少し、脂肪化がはっきりしなくなること（burned-out NASH）もある。 ・線維化の評価には血小板数、FIB-4 index（年齢・AST・ALT・血小板から算出）、エラストグラフィなどが用いられる。 ・名称について：2023年に国際的に疾患概念が見直され、代謝異常（肥満・糖尿病など）の存在を重視して、代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD）、代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH）という名称が提唱され、日本でも用いられるようになっている。
肝硬変を示す所見
・合成能低下：アルブミン低下、PT延長、コレステロール低下、コリンエステラーゼ低下。 ・門脈圧亢進：脾腫、血小板減少（脾機能亢進）、食道・胃静脈瘤、腹水。 ・画像：肝表面の凹凸不整、肝辺縁の鈍化、右葉萎縮・左葉（尾状葉）腫大。 ・免疫グロブリン（特にIgG）の多クローン性増加。
慢性肝疾患の原因と鑑別の手がかり
・B型肝炎：HBs抗原陽性（既往感染ではHBc抗体陽性）。 ・C型肝炎：HCV抗体陽性、HCV-RNA陽性。 ・アルコール性：飲酒歴、γ-GTP優位の上昇、AST/ALT比＞1。 ・自己免疫性肝炎：中高年女性、IgG高値、抗核抗体・抗平滑筋抗体陽性、ステロイドが奏効。 ・原発性胆汁性胆管炎：中年女性、抗ミトコンドリア抗体陽性、IgM高値、胆道系酵素優位の上昇、皮膚瘙痒感。 ・特発性門脈圧亢進症：著明な脾腫と汎血球減少、肝機能は比較的保たれる。
POINT
・肥満・糖尿病＋飲酒歴なし＋超音波で肝腎コントラスト明瞭化（脂肪肝）→ NAFLD/NASHを考える。 ・肝表面の凹凸不整、脾腫、血小板減少、アルブミン低下・PT延長 → 肝硬変まで進行している。 ・NASHの診断は除外診断が基本：ウイルス（HBs抗原・HCV抗体）、アルコール、薬物、自己免疫（抗核抗体・抗ミトコンドリア抗体）を否定する。 ・肝硬変ではIgGが多クローン性に上昇するため、IgG高値だけで自己免疫性肝炎とは判断しない。 ・PBCは抗ミトコンドリア抗体とIgM高値、特発性門脈圧亢進症は著明な脾腫と保たれた肝機能が特徴。 ・NAFLD/NASHは近年MASLD/MASHへ名称変更が進んでいる。