StudyMed医師国家試験
回別一覧 →

一気飲みが引き金に―アルコール性肝炎の肝生検で見える「風船・赤い封入体・好中球」

第105回医師国家試験 D問題 第57問

国試問題にチャレンジ

第105回 D問題 第57問

48歳の女性。意識障害のため搬入された。付き添ってきた母親によると，うつ病の通院歴があり，熟睡できないため日本酒5合を毎晩飲んでいたという。2週前から全身倦怠感が，1週前から食思不振が出現した。昨日，友人の結婚式でワインをボトル1本一気に飲み干した後，発熱が出現した。搬入時の意識レベルはJCSⅡ-10。身長157 cm，体重65 kg。体温38.2℃。呼吸数24/分。脈拍108/分，整。血圧146/92 mmHg。腹部に軽度の膨満を認め，心窩部に肝を4 cm触知し，圧痛を認める。左肋骨弓下に脾を3 cm触知する。尿所見：蛋白（－），糖1＋。血液所見：赤血球325万，Hb 10.8 g/dL，Ht 32％，白血球13,500，血小板8.7万。血液生化学所見：血糖143 mg/dL，HbA1c 6.7％（基準4.3～5.8），総蛋白5.7 g/dL，アルブミン2.8 g/dL，総コレステロール116 mg/dL，トリグリセリド234 mg/dL，総ビリルビン2.7 mg/dL，直接ビリルビン2.2 mg/dL，AST 134 IU/L，ALT 98 IU/L，ALP 420 IU/L（基準115～359），γ-GTP 757 IU/L（基準8～50）。CRP 2.5 mg/dL。 　この疾患の肝生検組織標本で特徴的にみられるのはどれか。3つ選べ。

  1. a.リンパ濾胞
  2. b.肝細胞風船化
  3. c.Mallory小体
  4. d.分葉核好中球浸潤
  5. e.非化膿性破壊性胆管炎
解答・解説を見る

対話形式の解説

ドクタードクター
今回は、大量飲酒者に起きた急性の肝障害から病態を診断し、その肝生検像を答える問題だ。注目してほしいのは、飲酒歴の量と、急に悪くなったきっかけ、そして検査値のパターン。まずは飲酒量から評価してみよう。日本酒5合はアルコール何gくらいかな。
医学生医学生
1合が純アルコール約20gなので、毎晩100gくらいですね。公衆衛生の講義で習った基準からすると、かなりの大量飲酒です。
ドクタードクター
そう、明らかな大量常習飲酒だ。しかも女性は男性より少ない量・短い期間で肝障害を起こしやすい。そこへワイン1本の一気飲みが加わって、発熱、圧痛を伴う肝腫大、黄疸、白血球増多が出てきた。検査値ではASTがALTより高く、γ-GTPが著明に上がっているね。
医学生医学生
AST優位とγ-GTP高値はアルコール性肝障害の典型ですよね。でも、うつ病の通院歴があるので薬の過量服用も気になりました。
ドクタードクター
鑑別に挙げる姿勢は大事だよ。ただ、薬物だけでは発熱や炎症反応、こうした肝所見をうまく説明できない。常習飲酒者が飲酒量を増やしたことを契機に急性発症した炎症性病態、つまりアルコール性肝炎と考えるのが自然だ。意識障害には急性アルコール中毒の要素に加え、重症型で起こる肝性脳症も考えておく必要がある。
医学生医学生
血小板減少や脾腫、低アルブミンもあるので、もともと肝硬変に近い状態なんでしょうか。
ドクタードクター
鋭いね。合成能の低下や門脈圧亢進による脾機能亢進を示唆していて、背景に線維化が進んでいる可能性がある。ちなみにAST優位になるのは、飲酒者ではALTの補酵素の材料であるビタミンB6が不足しやすいことと、アルコールがミトコンドリアを傷害してミトコンドリア型ASTが逸脱しやすいことが理由とされているよ。では本題の組織像に入ろう。アルコール性肝炎の病変は、肝小葉のどこに目立つと思う？
医学生医学生
病理実習で、アルコール性の変化は中心静脈の周りに出やすいと教わった気がします。
ドクタードクター
その通り、小葉中心部が主体だ。まず肝細胞風船化。アルコール代謝に伴う酸化ストレスで細胞骨格の中間径フィラメントが傷み、細胞内に水が溜まって肝細胞が丸く大きく膨らみ、細胞質が淡く抜けて見える。肝細胞が傷害されている重要なサインだ。
医学生医学生
Mallory小体は、脂肪が溜まったものだと思っていました。
ドクタードクター
そこはよくある誤解だね。Mallory小体、今はMallory-Denk小体とも呼ぶけど、本体はサイトケラチン8/18などの中間径フィラメントが変性・凝集したもので、H-E染色ではエオジンで赤く染まる不整形で縄状の封入体として核の周りに見える。アルコール硝子体とも呼ばれる。脂肪滴は白く抜けて見えるから、まったく別物なんだ。
医学生医学生
赤い塊と白い抜け、と見た目で区別すればいいんですね。アルコール性肝炎だけに出るんですか。
ドクタードクター
特徴的だけど特異的ではない。NASH、Wilson病、原発性胆汁性胆管炎、肝細胞癌などでも見られることがあるよ。そして3つ目が分葉核好中球浸潤。アルコール性肝炎の炎症細胞は成熟した好中球が主体で、壊死した肝細胞やMallory小体を含む肝細胞を取り囲むように集まる。これを衛星現象と呼ぶんだ。
医学生医学生
発熱や末梢血の白血球増多、CRP上昇とも対応しているんですね。ウイルス性肝炎はリンパ球主体なので、そこが違いになる。
ドクタードクター
そう、臨床と病理がきれいにつながる。では残りの2つ。リンパ濾胞はどうかな。
医学生医学生
門脈域にリンパ球が集まって濾胞をつくるのは、慢性C型肝炎で見た記憶があります。
ドクタードクター
正解。慢性C型肝炎やPBCのように、リンパ球主体の慢性炎症が続く疾患の所見だ。アルコール性肝炎の炎症は小葉中心部の好中球主体だから合わない。もう一つの非化膿性破壊性胆管炎は？
医学生医学生
PBCですね。中年女性、抗ミトコンドリア抗体陽性で、胆道系酵素が優位に上がる病気です。この方も中年女性なので一瞬迷いました。
ドクタードクター
性別や年齢は重なるけど、PBCは門脈域の小葉間胆管がリンパ球や形質細胞で破壊される病気で、今回の大量飲酒歴やAST優位の肝障害とは合わない。だから答えは肝細胞風船化、Mallory小体、分葉核好中球浸潤の3つだ。
医学生医学生
小葉中心部の変化か門脈域の変化かで分けると整理しやすいですね。
ドクタードクター
その整理はとても役に立つよ。発展として、アルコール性肝障害は脂肪肝、肝炎、肝線維症、肝硬変という病型に分けられる。肝線維症では中心静脈周囲や肝細胞周囲に金網状の線維化が見られ、進行すると小結節性の肝硬変になる。またNASHもアルコール性肝炎とほぼ同じ組織像を示すから、病理だけでは区別しにくく、飲酒歴の聴取が決め手になる。
医学生医学生
治療は禁酒が基本だと思いますが、重症の場合はどうなりますか。
ドクタードクター
禁酒と栄養療法が土台で、重症型では副腎皮質ステロイド、白血球除去療法、血漿交換などが検討される。重症型アルコール性肝炎は肝性脳症、感染症、腎不全、消化管出血を合併しやすく、プロトロンビン時間の著明な延長を伴い、禁酒しても肝腫大が続いて予後不良なことがある。意識障害がある今回のような症例では、凝固能や腎機能を含めて重症度を早めに評価することが大切だ。

まとめ

大量常習飲酒者が飲酒量を増やした後に、発熱、白血球増多、圧痛を伴う肝腫大、黄疸、AST優位のトランスアミナーゼ上昇とγ-GTP著増をきたした場合は、アルコール性肝炎を考えます。肝生検では小葉中心部を主体に、肝細胞の風船様変性、中間径フィラメントが凝集した好酸性封入体であるMallory（-Denk）小体、それを取り囲む分葉核好中球浸潤（衛星現象）が特徴的で、脂肪化や肝細胞周囲線維化も伴います。一方、門脈域のリンパ濾胞は慢性C型肝炎やPBC、非化膿性破壊性胆管炎はPBCに特徴的な所見であり、小葉中心部か門脈域かという視点で整理すると鑑別しやすくなります。NASHも類似の組織像を示すため飲酒歴の聴取が重要で、重症型では肝性脳症や多臓器障害を合併し予後不良となりうる点にも注意が必要です。臨床像と組織像を対応づけて理解することが、肝疾患全般の診断力を高める基盤になります。

解答・解説

正解はb, c, dです

所見の整理

・飲酒歴：不眠のため日本酒5合を毎晩飲用している。日本酒1合（180 mL、アルコール度数約15％）に含まれる純エタノールは約20 gなので、5合では1日約100 gとなり、明らかな大量常習飲酒である。女性は男性より少ない飲酒量・短い期間で肝障害をきたしやすい点も重要である。 ・経過：2週前から全身倦怠感、1週前から食思不振があり、昨日ワイン1本を一気飲みした後に発熱し、今回意識障害（JCS Ⅱ-10）で搬入された。常習飲酒者が飲酒量をさらに増やした（大量飲酒した）ことを契機に急性増悪した経過である。 ・身体所見：発熱（38.2℃）、頻呼吸、頻脈、圧痛を伴う肝腫大（心窩部に4 cm）、脾腫（左肋骨弓下に3 cm）、軽度の腹部膨満。 ・検査所見：白血球増多（13,500）、CRP上昇、AST 134 > ALT 98（AST優位）、γ-GTP 757と著明高値、直接ビリルビン優位の黄疸（総ビリルビン2.7 mg/dL）、ALP軽度上昇、トリグリセリド高値。 ・慢性肝疾患を示唆する所見：アルブミン2.8 g/dLと低値（肝の合成能低下）、総コレステロール低値、血小板8.7万と減少（門脈圧亢進による脾機能亢進）、脾腫、貧血。これらは背景に肝線維化の進行～肝硬変が存在する可能性を示す。

診断のプロセス

長期の大量飲酒、AST優位のトランスアミナーゼ上昇、γ-GTPの著明な上昇はアルコール性肝障害の典型像である。そのうえで、大量飲酒を契機とした発熱、白血球増多、CRP上昇、圧痛を伴う肝腫大、黄疸がそろっており、急性の炎症性病態であるアルコール性肝炎と診断できる。意識障害は、急性アルコール中毒の要素に加え、肝性脳症（重症アルコール性肝炎の合併症の一つ）も考慮すべき状態である。 鑑別として、HbA1c 6.7％から糖尿病の存在がうかがえ、高血糖や低血糖による意識障害も考えられるが、血糖は143 mg/dLで意識障害を説明できる値ではない。また、うつ病の通院歴があるため薬物過量服用も念頭には置くが、上記の肝所見の説明にはならない。

設問の考え方

問われているのはアルコール性肝炎の肝生検でみられる特徴的な組織所見である。アルコール性肝炎では、小葉中心部（中心静脈周囲）を主体として、①肝細胞の風船様腫大（ballooning）、②Mallory小体（Mallory-Denk小体、アルコール硝子体）、③好中球浸潤を伴う肝細胞壊死、④脂肪化、⑤肝細胞周囲・中心静脈周囲の線維化がみられる。門脈域の病変（リンパ濾胞、胆管の破壊）は、それぞれ別の疾患の特徴であることを押さえて選択肢を判断する。

選択肢考察

  1. ×a.  リンパ濾胞

    誤り。肝組織で門脈域にリンパ濾胞（胚中心を伴うリンパ球の集簇）が形成されるのは、慢性C型肝炎や原発性胆汁性胆管炎（PBC）など、リンパ球主体の慢性炎症が持続する疾患でみられる所見である。アルコール性肝炎の炎症細胞浸潤は小葉中心部の好中球が主体であり、リンパ濾胞形成は特徴的所見ではない。

  2. ○b.  肝細胞風船化

    正しい。アルコールの代謝に伴う酸化ストレスなどで肝細胞が傷害されると、細胞骨格（中間径フィラメント）が障害され、細胞内に水分が貯留して肝細胞が丸く大きく膨化し、細胞質が淡明になる。これを風船様変性（ballooning degeneration）という。アルコール性肝炎では小葉中心部（中心静脈周囲）に目立ち、肝細胞傷害を示す重要所見である。なお、同様の変化は非アルコール性脂肪肝炎（NASH）でもみられる。

  3. ○c.  Mallory小体

    正しい。Mallory小体（現在はMallory-Denk小体とも呼ばれる）は、傷害された肝細胞の細胞質内、しばしば核の周囲にみられる不整形で縄状・塊状の好酸性（エオジンで赤く染まる）封入体である。アルコール硝子体（alcoholic hyaline）とも呼ばれ、本体はサイトケラチン8/18などの中間径フィラメントが変性・凝集し、ユビキチンやp62が結合したものである。脂肪滴（脂肪変性）とは別物である。風船化した肝細胞内に出現しやすく、周囲に好中球が集まる像を伴うことが多い。アルコール性肝炎に特徴的だが特異的ではなく、NASH、Wilson病、原発性胆汁性胆管炎、肝細胞癌などでもみられる。

  4. ○d.  分葉核好中球浸潤

    正しい。アルコール性肝炎の炎症細胞浸潤は、成熟した分葉核好中球が主体である点が大きな特徴である。好中球は小葉中心部の壊死した肝細胞やMallory小体を含む肝細胞を取り囲むように集まる（衛星現象、satellitosis）。リンパ球が主体となるウイルス性慢性肝炎との鑑別点となり、臨床的な発熱、末梢血白血球増多、CRP上昇とも対応する所見である。

  5. ×e.  非化膿性破壊性胆管炎

    誤り。慢性非化膿性破壊性胆管炎（CNSDC：chronic non-suppurative destructive cholangitis）は、門脈域の小葉間胆管の上皮がリンパ球・形質細胞浸潤により破壊される所見で、原発性胆汁性胆管炎（PBC、旧称：原発性胆汁性肝硬変）に特徴的である。PBCは中年女性に多く、抗ミトコンドリア抗体陽性、ALP・γ-GTPなど胆道系酵素優位の上昇を示す。本症例は大量飲酒歴とAST優位のトランスアミナーゼ上昇からアルコール性肝炎であり、該当しない。

アルコール性肝障害の病型

アルコール性肝障害は、長期にわたる過剰飲酒が主因となる肝障害で、次の病型に分けられる。 ・アルコール性脂肪肝：最も頻度が高い。肝細胞に大滴性の脂肪沈着がみられる。禁酒で可逆的に改善する。 ・アルコール性肝炎：常習飲酒者が飲酒量を増やした際などに急性発症する。小葉中心部の肝細胞の風船様変性・壊死、好中球浸潤、Mallory小体を特徴とする。 ・アルコール性肝線維症：中心静脈周囲や肝細胞周囲に線維化が生じる（金網状の線維化、pericellular fibrosis）。炎症所見は目立たない。 ・アルコール性肝硬変：線維化が進行し、小結節性の再生結節を形成する。

アルコール性肝炎の臨床像

・症状・所見：発熱、腹痛、食思不振、黄疸、圧痛を伴う肝腫大。 ・検査：白血球（好中球）増多、CRP上昇、AST優位のトランスアミナーゼ上昇（AST/ALT比が2前後以上となることが多い。ASTは数百IU/L程度にとどまることが多い）、γ-GTPの著明な上昇、ビリルビン上昇。 ・重症型アルコール性肝炎：肝性脳症、肺炎、急性腎不全、消化管出血、エンドトキシン血症などを伴い、プロトロンビン時間が著明に延長する。禁酒しても肝腫大が持続し、予後不良である。 ・治療：禁酒が基本。栄養療法、重症例では副腎皮質ステロイド、白血球除去療法、血漿交換などが検討される。

AST優位となる理由

アルコール多飲者ではビタミンB6（ALTの補酵素ピリドキサールリン酸の材料）が欠乏しやすく、ALTの活性が相対的に低くなる。また、アルコールはミトコンドリアを傷害しやすく、ミトコンドリアに多く分布するAST（ミトコンドリア型AST）が逸脱しやすい。

肝生検所見の比較

・アルコール性肝炎・NASH：小葉中心部の脂肪化、風船様変性、Mallory-Denk小体、好中球浸潤、肝細胞周囲線維化（両者は組織像が類似し、飲酒歴で区別する）。 ・慢性ウイルス性肝炎（特にC型）：門脈域のリンパ球浸潤、リンパ濾胞形成、interface hepatitis（限界板の破壊）。 ・PBC：慢性非化膿性破壊性胆管炎、肉芽腫、小葉間胆管の消失。 ・原発性硬化性胆管炎（PSC）：胆管周囲の同心円状線維化（onion-skin lesion）。 ・自己免疫性肝炎：形質細胞浸潤を伴うinterface hepatitis、ロゼット形成。

POINT

・大量常習飲酒者の飲酒量増加後に、発熱、白血球増多、圧痛を伴う肝腫大、黄疸、AST優位のトランスアミナーゼ上昇、γ-GTP著増をみたらアルコール性肝炎を考える。 ・アルコール性肝炎の組織像：小葉中心部の肝細胞風船様変性、Mallory（-Denk）小体、分葉核好中球浸潤（衛星現象）、脂肪化、肝細胞周囲線維化。 ・Mallory小体は好酸性の細胞質内封入体（中間径フィラメントの凝集）であり、脂肪滴ではない。 ・リンパ濾胞は慢性C型肝炎やPBC、非化膿性破壊性胆管炎はPBCに特徴的な所見である。 ・血小板減少、脾腫、低アルブミン血症は背景の肝線維化進行・肝硬変を示唆する。

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。