顆粒だらけの細胞が告げる緊急事態―APLは「壊す」より「育てる」で治す

所見の整理

・1週間前からの微熱と咽頭痛、咽頭発赤：好中球減少に伴う感染症状と考えられる。 ・眼瞼結膜の貧血、Hb 10.2 g/dL：貧血。 ・口腔粘膜と両下腿の点状出血、血小板2.8万：血小板減少による出血傾向。 ・白血球1,800：白血球減少。末梢血の白血球分画には芽球が出ていない。 ・肝を軽度に触知するが脾腫はない。 以上から、3系統（赤血球・白血球・血小板）すべてが減少する汎血球減少の状態であり、骨髄で正常な造血が障害されていると考えられる。鑑別として急性白血病、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、巨赤芽球性貧血などが挙がり、決め手は骨髄所見となる。

骨髄所見と診断

骨髄血塗抹標本では、赤紫色の粗大なアズール顆粒を細胞質に密に含む大型の異常細胞がびまん性に増えている。これは異常前骨髄球の特徴であり、急性前骨髄球性白血病（acute promyelocytic leukemia：APL、FAB分類のM3）と診断できる。APLではAuer小体（針状の封入体）が束のように多数集まった細胞（faggot細胞）がみられることも特徴である。APLは末梢血の白血球数がむしろ少なく、芽球が末梢血に出にくい例が多いため、本例のように汎血球減少として見つかることが多い。 また、APLでは異常前骨髄球の顆粒に含まれる組織因子などにより、発症時から播種性血管内凝固（DIC）を高率に合併し、線溶亢進を伴う重い出血（脳出血など）が初期の主な死因となる。本例の点状出血も血小板減少に加えDICの関与が疑われ、凝固検査（FDP、Dダイマー、フィブリノゲン、PT）で確認すべきである。

設問の考え方

APLの本質は、染色体転座t(15;17)によって生じるPML-RARA融合遺伝子のため、前骨髄球の段階で分化が止まってしまうことにある。全トランス型レチノイン酸（ATRA）はこの分化停止を解除して白血病細胞を成熟好中球へ分化させる「分化誘導療法」であり、APLの初期治療の中心である。DICによる出血死を防ぐため、APLを疑った時点で遺伝子確認を待たずにATRAを開始することが推奨されている。

急性前骨髄球性白血病（APL）

・分類：FAB分類でAML-M3。WHO分類ではPML::RARA融合遺伝子を伴う急性前骨髄球性白血病として独立して扱われる。成人AMLの約10〜15%を占め、比較的若い成人にも多い。 ・遺伝子異常：t(15;17)(q24;q21)により15番染色体のPMLと17番染色体のRARA（レチノイン酸受容体α）が融合し、PML-RARA融合遺伝子ができる。これが骨髄系細胞の分化を前骨髄球の段階で止める。診断はFISH法やRT-PCR法で融合遺伝子を確認して確定する。 ・形態：粗大なアズール顆粒に富む異常前骨髄球が増加し、Auer小体を多数束状にもつfaggot細胞が特徴。ミエロペルオキシダーゼ（MPO）染色は強陽性。顆粒が乏しい亜型（M3v）では白血球数が多いことがある。 ・臨床像：汎血球減少で見つかることが多く、末梢白血球数は低いことが多い。高率にDIC（線溶亢進型）を合併し、脳出血や肺出血などの致死的出血が初期死亡の主因となる。 ・治療： 　寛解導入：ATRAを基本とする。低〜中リスク例（初診時白血球数1万/μL未満）では、欧米ではATRAと亜ヒ酸（三酸化ヒ素、ATO）の併用が標準となっており、わが国でも用いられる。高リスク例や白血球数が多い例では、ATRAにアントラサイクリン系薬（±シタラビン）を併用する。 　支持療法：DICに対して血小板輸血・新鮮凍結血漿の輸注などで血小板数とフィブリノゲン値を保つ。 　寛解後：地固め療法（亜ヒ酸、アントラサイクリン系など）と維持療法。再発時には亜ヒ酸やタミバロテン（合成レチノイド）を用いる。 ・予後：DICによる初期死亡を乗り越えれば、AMLのなかで最も予後が良く、長期生存率は約80〜90%とされる。 ・注意すべき副作用：分化症候群（発熱、呼吸困難、肺浸潤、胸水、体重増加、腎障害など。ステロイドで治療）。亜ヒ酸ではQT延長にも注意する。

白血病の病型と代表的治療薬

・APL：ATRA、亜ヒ酸。 ・APL以外のAML：シタラビン＋アントラサイクリン系（ダウノルビシン、イダルビシン）。 ・ALL：プレドニゾロン、ビンクリスチン、アントラサイクリン系、L-アスパラギナーゼなどの多剤併用。Ph陽性ALLではチロシンキナーゼ阻害薬を併用。 ・CML：チロシンキナーゼ阻害薬（イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブなど）。