小脳・網膜・副腎をつなぐ一本の糸―家族歴が導くvon Hippel-Lindau病
第105回医師国家試験 D問題 第30問
国試問題にチャレンジ
20歳の男性。頭痛を主訴に来院した。3週前から頭痛が出現し徐々に増強してきた。食欲がなくなり，歩行時にふらつきもみられた。母と叔父とが脳腫瘍の手術を受けている。入院時血圧180/100 mmHg。失調性歩行を認め，入院後も血圧高値が持続している。眼底検査で網膜血管腫を認める。腹部CTで左副腎に腫瘤を認める。頭部造影MRIのT1強調矢状断像を別に示す。 最も考えられるのはどれか。
- a.Chiari奇形
- b.結節性硬化症
- c.神経線維腫症1型
- d.Sturge-Weber症候群
- e.von Hippel-Lindau病
対話形式の解説
ドクター
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若年者の小脳に嚢胞と造影される壁在結節（血管芽腫）を認め、網膜血管腫、副腎腫瘤（褐色細胞腫）、脳腫瘍の家族歴を伴えば、von Hippel-Lindau病を考えます。VHL病は3p25のVHL遺伝子異常による常染色体優性遺伝疾患で、HIFの蓄積により血管に富む腫瘍が多発し、腎細胞癌・腎嚢胞や膵嚢胞も生じます。鑑別となる母斑症は、NF1（カフェオレ斑・神経線維腫・視神経膠腫）、結節性硬化症（顔面血管線維腫・てんかん・腎血管筋脂肪腫）、Sturge-Weber症候群（ポートワイン母斑・脳表石灰化）と、病変の組み合わせで見分けます。褐色細胞腫合併例では術前のα遮断薬による血圧管理が必須で、生涯にわたる定期的なスクリーニングと家族への遺伝カウンセリングが重要です。ばらばらに見える所見を一つの症候群に統合する視点は、遺伝性腫瘍症候群の診療に欠かせません。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・20歳の男性。3週前から次第に強まる頭痛、食欲低下、歩行時のふらつき。 ・母と叔父が脳腫瘍の手術を受けている：世代をまたいで複数の血縁者に脳腫瘍があり、常染色体優性遺伝の家族性腫瘍症候群が疑われる。 ・失調性歩行：小脳病変を示唆する。 ・血圧180/100 mmHgで、入院後も高血圧が続く。 ・眼底に網膜血管腫。 ・腹部CTで左副腎腫瘤。 ・頭部造影MRI T1強調矢状断像：小脳（後頭蓋窩）に、大きな嚢胞とその壁に付着する強く造影される結節（壁在結節）がみられる。
病態の読み取り
若年成人の小脳に「嚢胞＋造影される壁在結節」を示す腫瘍としては血管芽腫が代表的である（小児では毛様細胞性星細胞腫も同様の形をとる）。小脳腫瘍が嚢胞とともに大きくなると、小脳症状（失調性歩行）に加え、第4脳室の圧迫による閉塞性水頭症や頭蓋内圧亢進を生じ、頭痛・食欲低下（悪心）を引き起こす。 持続する高血圧は、副腎腫瘤が褐色細胞腫（カテコールアミン産生腫瘍）であることを強く示唆する。頭蓋内圧亢進でもCushing反応として血圧上昇が起こりうるが、入院後も持続する高血圧と副腎腫瘤の組み合わせからは褐色細胞腫の合併を考えるのが自然である。
診断
小脳血管芽腫、網膜血管腫、副腎腫瘤（褐色細胞腫）、そして常染色体優性遺伝を思わせる家族歴がそろっており、von Hippel-Lindau病（VHL病）が最も考えられる。この問題では「どの臓器にどのような腫瘍ができるか」という母斑症・家族性腫瘍症候群ごとの特徴を知っていることが鍵となる。
選択肢考察
- ×a. Chiari奇形
Chiari奇形は、小脳扁桃（I型）や小脳虫部・脳幹・第4脳室（II型）が大後頭孔から脊柱管内へ下垂する先天奇形である。I型は脊髄空洞症を、II型は脊髄髄膜瘤や水頭症をしばしば合併する。頭痛や小脳症状を起こしうるが、腫瘍性疾患ではなく、網膜血管腫や副腎腫瘤、脳腫瘍の家族歴を説明できない。MRIでも小脳扁桃の下垂ではなく、造影される腫瘤がみられる点で異なる。
- ×b. 結節性硬化症
結節性硬化症は常染色体優性遺伝の母斑症（TSC1またはTSC2遺伝子の異常）で、顔面血管線維腫、葉状白斑、爪囲線維腫などの皮膚病変、てんかん、知的障害を特徴とする。中枢神経では皮質結節（tuber）、脳室壁に沿う石灰化した上衣下結節、上衣下巨細胞性星細胞腫を生じ、そのほか腎血管筋脂肪腫、心横紋筋腫、肺リンパ脈管筋腫症、網膜過誤腫（星細胞性過誤腫）がみられる。小脳血管芽腫や褐色細胞腫は特徴ではなく、本例に合わない。
- ×c. 神経線維腫症1型
神経線維腫症1型（NF1、von Recklinghausen病）は常染色体優性遺伝で（NF1遺伝子の異常）、カフェオレ斑、皮膚の多発性神経線維腫、腋窩・鼠径部の雀卵斑様色素斑、虹彩小結節（Lisch結節）、骨病変などを特徴とする。中枢神経では視神経膠腫などの神経膠腫を生じる。褐色細胞腫を合併することはあるが頻度は低く、網膜血管腫や小脳血管芽腫はNF1の特徴ではない。皮膚所見の記載もないため否定的である。
- ×d. Sturge-Weber症候群
Sturge-Weber症候群は遺伝しない（体細胞のGNAQ遺伝子変異による）母斑症で、三叉神経第1枝（眼神経）領域を含む顔面のポートワイン母斑（毛細血管奇形）、同側の脳軟膜血管腫、それに伴う大脳皮質の石灰化（線路状の石灰化）と萎縮、てんかん、緑内障を特徴とする。家族歴を示すことはなく、小脳腫瘍や副腎腫瘤も特徴ではないため合致しない。
- ○e. von Hippel-Lindau病
VHL病は、染色体3p25にある腫瘍抑制遺伝子VHLの異常による常染色体優性遺伝の家族性腫瘍症候群である。中枢神経（小脳・脳幹・脊髄）の血管芽腫、網膜血管腫（網膜血管芽腫）、腎細胞癌（淡明細胞型）・腎嚢胞、褐色細胞腫、膵嚢胞・膵神経内分泌腫瘍、精巣上体嚢胞腺腫、内リンパ嚢腫瘍などを生じる。本例の小脳の嚢胞性腫瘍（血管芽腫）、網膜血管腫、副腎腫瘤と持続する高血圧（褐色細胞腫）、母と叔父の脳腫瘍の家族歴はすべてVHL病で説明できる。
VHL病のまとめ
・遺伝：常染色体優性。VHL遺伝子（3p25）の片方のアレルに生まれつき変異があり、もう一方にも変異が加わると腫瘍が発生する（Knudsonの2ヒット説）。約2割は新生突然変異とされる。 ・機序：VHL蛋白は低酸素誘導因子（HIF）を分解へ導く働きをもつ。VHL蛋白が失われるとHIFが蓄積し、VEGF（血管内皮増殖因子）やエリスロポエチンなどの産生が増えるため、血管に富む腫瘍ができやすい。血管芽腫がエリスロポエチンを産生して多血症をきたすこともある。 ・主な病変：中枢神経血管芽腫（小脳に最も多い）、網膜血管腫、腎細胞癌・腎嚢胞、褐色細胞腫、膵嚢胞・膵神経内分泌腫瘍、精巣上体嚢胞腺腫、内リンパ嚢腫瘍。 ・死因として重要なのは腎細胞癌と中枢神経血管芽腫である。 ・管理：病変が生涯にわたり多発・再発するため、遺伝子診断で保因者を特定し、眼底検査、頭部・脊髄MRI、腹部画像、血中・尿中カテコールアミン代謝物測定などを定期的に行う。近年はHIF-2α阻害薬（ベルズチファン）が関連腫瘍の治療薬として用いられるようになった。 ・注意点：褐色細胞腫を合併している場合、手術（脳腫瘍の手術を含む）の前にα遮断薬で血圧をコントロールしておかないと、麻酔や手術操作で高血圧クリーゼをきたす危険がある。
血管芽腫
・成人の後頭蓋窩（小脳）に好発する良性腫瘍（WHO grade 1）。 ・画像：大きな嚢胞と、その壁に付着して強く造影される小さな壁在結節（mural nodule）が典型。周囲に拡張した血管（flow void）がみられることがある。 ・約2～3割がVHL病に伴い、VHL病では若年発症・多発しやすい。
主な母斑症・家族性腫瘍症候群の整理
・NF1：カフェオレ斑、神経線維腫、Lisch結節、視神経膠腫。 ・NF2：両側聴神経鞘腫（前庭神経鞘腫）、髄膜腫、上衣腫。 ・結節性硬化症：顔面血管線維腫、てんかん、知的障害、上衣下結節、腎血管筋脂肪腫。 ・Sturge-Weber症候群：顔面ポートワイン母斑、脳軟膜血管腫、脳表石灰化、てんかん、緑内障。 ・VHL病：小脳血管芽腫、網膜血管腫、腎細胞癌、褐色細胞腫、膵嚢胞。
POINT
・小脳血管芽腫＋網膜血管腫＋褐色細胞腫・腎細胞癌・膵嚢胞 → von Hippel-Lindau病。 ・VHL病は常染色体優性遺伝、原因遺伝子は3p25のVHL（腫瘍抑制遺伝子）。 ・血管芽腫のMRI：嚢胞＋造影される壁在結節。成人の小脳に好発。 ・持続する高血圧＋副腎腫瘤 → 褐色細胞腫を考え、手術前にα遮断薬で血圧を管理する。 ・母斑症は皮膚所見と中枢神経病変の組み合わせで鑑別する（NF1、NF2、結節性硬化症、Sturge-Weber症候群、VHL病）。