治したはずのがんの「その後」―抗癌薬が残す二次性白血病という影

がん治療の成績が向上し長期生存者（がんサバイバー）が増えるにつれて、最初のがん（一次がん）に対する治療そのものが原因となって新たに発生する悪性腫瘍、すなわち二次性悪性腫瘍（二次がん）が重要な晩期合併症として注目されるようになった。 二次がんの原因となる治療は大きく「抗癌化学療法」と「放射線治療」に分けて考えると整理しやすい。 ・抗癌化学療法：抗癌薬の多くはDNAを傷害して腫瘍細胞を殺すため、細胞分裂が盛んな造血幹細胞のDNAにも変異を残す。その結果、治療関連骨髄性腫瘍（治療関連急性骨髄性白血病〈AML〉・治療関連骨髄異形成症候群〈MDS〉）を中心とする造血器腫瘍が生じる。発症は比較的早く、治療後おおむね数年〜10年以内に多い。 ・放射線治療：照射野に含まれた組織から、乳癌、甲状腺癌、肉腫、皮膚癌などの固形癌が生じる。発症までの潜伏期間は長く、治療後10〜15年以上たってからのことが多い。 本問は「抗癌化学療法が原因となる」二次性悪性腫瘍を問うているので、化学療法による二次がんの代表である白血病を選べばよい。

二次性悪性腫瘍（二次がん）の原因

一次がんと共通する遺伝的素因（例：Li-Fraumeni症候群、遺伝性網膜芽細胞腫）や生活習慣・環境要因（喫煙など）に加え、一次がんに対する治療（化学療法・放射線治療・造血幹細胞移植など）が二次がんのリスクを高める。

化学療法による治療関連白血病の2つの型

1. アルキル化薬型（シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、クロラムブシル、ニトロソウレア系、ダカルバジン系など） ・治療後おおむね5〜10年で発症 ・骨髄異形成症候群（MDS）の段階を経てAMLへ移行することが多い ・5番・7番染色体の欠失や部分欠失を伴いやすい ・予後は極めて不良 2. トポイソメラーゼII阻害薬型（エトポシド、テニポシド、アントラサイクリン系など） ・治療後1〜5年と比較的早期に発症 ・MDSの前段階を経ずに急性白血病として発症することが多い ・11q23（KMT2A〈MLL〉遺伝子）の転座を伴いやすい このほか、化学療法後には急性リンパ性白血病や悪性リンパ腫などの造血器腫瘍もみられることがある。WHO分類では、これらは「細胞傷害性治療後の骨髄性腫瘍（治療関連骨髄性腫瘍）」として独立した病型に位置づけられている。

放射線治療による二次がん

・照射野内に発生するのが特徴で、乳癌、甲状腺癌、骨・軟部肉腫、皮膚癌などが代表的である。 ・潜伏期間は長く、治療後10〜15年以上たってからの発症が多い。 ・Hodgkinリンパ腫で胸部（縦隔）に照射を受けた若年女性では、特に乳癌のリスクが高い。Hodgkinリンパ腫の長期生存者では、治療後数十年の経過で相当の割合に二次がんが発症することが知られている。

その他の薬剤関連の二次がん

・シクロホスファミド：代謝物アクロレインによる出血性膀胱炎に加え、膀胱癌のリスクがある。 ・タモキシフェン：子宮内膜のエストロゲン受容体に作動薬的に働き、子宮体癌のリスクを高める。