肥大した陰核、触れない性腺―新生児の外性器異常は「せき止められた前駆体」17-OHPで診断する

所見の整理

・生後0日の新生児で、出生時から外性器の異常がある。 ・外性器の基本形は女性型であるが、陰核が肥大している（男性化徴候）。 ・尿道と腟が別々に開口せず、共通の開口部（尿生殖洞の遺残）を形成している。 ・鼠径部に腫瘤（下降途中の精巣）を触れない。

診断へのプロセス

外性器の発生は胎生期のアンドロゲン（特にジヒドロテストステロン）の作用で決まる。アンドロゲンにさらされなければ女性型に、十分にさらされれば男性型に分化する。陰核肥大や尿生殖洞の遺残（腟下部と尿道はいずれも尿生殖洞に由来し、アンドロゲンの作用で両者の分離が妨げられると共通の開口部が残る）は、胎生期の過剰なアンドロゲン曝露を示す。 触知できる性腺がないことから、精巣をもつ46,XY児の男性化不全よりも、卵巣をもつ46,XX児が過剰なアンドロゲンによって男性化した状態（46,XX性分化疾患、かつての女性仮性半陰陽）がまず考えられる。その原因として最も多いのが先天性副腎皮質過形成（congenital adrenal hyperplasia：CAH）であり、CAHの約90％は21-水酸化酵素欠損症である。 21-水酸化酵素が欠損すると、17α-ヒドロキシプロゲステロン（17-OHP）から11-デオキシコルチゾール、プロゲステロンから11-デオキシコルチコステロンへの変換が進まず、コルチゾール（および病型によってはアルドステロン）の産生が低下する。コルチゾール低下によるネガティブフィードバックの解除でACTH（副腎皮質刺激ホルモン）が過剰に分泌され、副腎は過形成となる。行き場を失った前駆体、特に17-OHPが著明に蓄積し、それが副腎アンドロゲン合成経路へ流れ込むため、女児では胎生期から外性器の男性化が起こる。

設問の考え方

確定診断には、酵素の障害部位の直前に蓄積する物質を測定するのが有用である。21-水酸化酵素欠損症では血中17-OHPが著明に上昇し、わが国の新生児マススクリーニングでも17-OHPが測定されている。したがって最も有用な血液検査項目は17α-ヒドロキシプロゲステロンである。

副腎皮質ステロイド合成の流れ（要点）

コレステロール → プレグネノロン → プロゲステロン → 11-デオキシコルチコステロン（DOC）→ コルチコステロン → アルドステロン プレグネノロン → 17-ヒドロキシプレグネノロン → 17-OHP → 11-デオキシコルチゾール → コルチゾール 17-ヒドロキシプレグネノロン/17-OHP → DHEA（デヒドロエピアンドロステロン）/アンドロステンジオン → テストステロン 21-水酸化酵素は「プロゲステロン→DOC」と「17-OHP→11-デオキシコルチゾール」を、11β-水酸化酵素は「DOC→コルチコステロン」と「11-デオキシコルチゾール→コルチゾール」を担う。

主なCAHの病型

・21-水酸化酵素欠損症（約90％）：17-OHP著明高値。女児の外性器男性化。塩類喪失型ではアルドステロン低下により、生後1〜2週ごろから哺乳不良・嘔吐・体重増加不良・低ナトリウム血症・高カリウム血症を示し、放置すると副腎クリーゼで致死的となる。単純男性化型では塩類喪失は目立たない。 ・11β-水酸化酵素欠損症：女児の男性化に加え、鉱質コルチコイド作用をもつDOCが蓄積するため高血圧・低カリウム血症をきたす。 ・3β-水酸化ステロイド脱水素酵素欠損症：DHEAが蓄積する。DHEAはアンドロゲン作用が弱いため、女児では軽度の男性化にとどまり、男児では男性化不全となる。塩類喪失を伴いやすい。 ・17α-水酸化酵素欠損症：性ステロイドとコルチゾールが作られず、DOCとコルチコステロンの蓄積により高血圧・低カリウム血症をきたす。男児は女性型外性器、女性では思春期に二次性徴が欠如する。 ・リポイド副腎過形成（StAR蛋白異常）：すべてのステロイド合成が障害され、重度の副腎不全と、男児の女性型外性器を示す。

外性器異常をもつ新生児への対応

・性別の判定は急がず、染色体検査（核型分析）、内性器の画像評価、ホルモン検査を行ったうえで、専門チームが家族とともに決定する。 ・17-OHPは生後早期には生理的にも高く、早産児やストレス下でも高値となりうるため、スクリーニングは生後4〜6日に採血する。確定には血中17-OHPの再検に加えて尿中ステロイドプロフィール分析や遺伝子検査が用いられる。

治療

ヒドロコルチゾンによるグルココルチコイド補充でACTHを抑え、アンドロゲン過剰を是正する。塩類喪失型ではフルドロコルチゾン（鉱質コルチコイド）と食塩の補充を併用する。女児の外性器異常に対しては必要に応じて形成手術を検討する。