脳も筋も耳も―エネルギー工場の故障を見抜くMELASの診断
第104回医師国家試験 I問題 第58問
国試問題にチャレンジ
49歳の女性。右の片麻痺と難聴とを主訴に来院した。幼児期から体格が小さく疲労しやすかった。学業も次第に不振となった。35歳ころから徐々に難聴が出現し，38歳ころから知能低下が出現した。47歳のときに右の片麻痺が出現し1か月後に回復した。その後，時々意識消失発作，発作性の頭痛などの症状を伴うようになった。1週前から再び右片麻痺が出現した。身長140 cm，体重32 kg。知能低下（IQ 39），右同名半盲，両側性感音難聴，右不全片麻痺，構音障害，小脳性運動失調，全身の筋力低下および筋萎縮を認める。姉に同様の症状を認める。 診断に有用なのはどれか。2つ選べ。
- a.筋生検
- b.髄液ピルビン酸測定
- c.極長鎖飽和脂肪酸測定
- d.運動神経伝導速度検査
- e.血清セルロプラスミン測定
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
幼少期からの低身長と易疲労性、進行する知能低下と感音難聴、回復と再発を繰り返す脳卒中様発作、筋力低下、そして姉の同症状という組み合わせは、母系遺伝するミトコンドリア病であるMELASを強く示唆します。診断には、呼吸鎖障害を反映する血液・髄液の乳酸・ピルビン酸上昇、筋生検での赤色ぼろ線維やSSV、ミトコンドリアDNA 3243A→G変異などの遺伝子検査を組み合わせます。極長鎖脂肪酸は副腎白質ジストロフィー、セルロプラスミンはWilson病、神経伝導速度は末梢神経障害の検査であり、本例の診断には直結しません。治療ではL-アルギニンやタウリンが用いられ、けいれんにバルプロ酸を避けるなどの配慮が必要です。脳・筋・内耳などエネルギー需要の大きい臓器の障害を一つの病態としてまとめる視点は、多臓器にまたがる遺伝性疾患を診断するうえで欠かせません。
解答・解説
正解はa, bです
所見の整理
・幼少期からの低身長・やせ（49歳で身長140cm、体重32kg）と易疲労性：全身のエネルギー産生の障害を思わせる。 ・学業不振から始まり、38歳ころから知能低下が進行（IQ 39）：進行性の認知機能障害。 ・35歳ころからの進行性の両側感音難聴。 ・47歳で右片麻痺が出現し、1か月で回復。その後、意識消失発作（けいれん発作を含むと考えられる）や発作性の頭痛を繰り返し、今回再び右片麻痺が出現：脳卒中に似た発作（脳卒中様発作）の反復。49歳という年齢で、動脈硬化の危険因子の記載もなく、通常の脳梗塞とは考えにくい。 ・右同名半盲：左側の視放線〜後頭葉の障害。脳卒中様発作の病変は後頭葉・頭頂葉・側頭葉に好発する。 ・構音障害、小脳性運動失調、全身の筋力低下・筋萎縮：中枢神経に加え骨格筋も障害されている。 ・姉に同様の症状：遺伝性疾患。
診断のプロセス
脳（知能低下、けいれん、脳卒中様発作、難聴、小脳失調）と筋（筋力低下・筋萎縮、易疲労性）の両方が障害され、低身長を伴い、家族内発症がある。これらは、エネルギー需要の大きい臓器（脳・筋・内耳など）が侵されるミトコンドリア病の特徴である。なかでも、若年から中年にかけて繰り返す脳卒中様発作、頭痛・けいれん、感音難聴、低身長を示すのは MELAS（ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群。英語の頭文字は、ミトコンドリア性の筋症・脳症を表すM・E、乳酸アシドーシスのLA、脳卒中様発作のSに由来する）であり、本例はこれによく合致する。姉に同症状があることも、母親由来のミトコンドリアDNA変異（母系遺伝）として説明できる。
設問の考え方
ミトコンドリア病の診断は、(1) エネルギー代謝障害を示す生化学的検査（血液・髄液の乳酸・ピルビン酸の上昇）、(2) 筋生検による特徴的な病理所見（赤色ぼろ線維など）、(3) 遺伝子検査（ミトコンドリアDNA変異の同定）を組み合わせて行う。選択肢の中では筋生検と髄液ピルビン酸測定がこれに該当する。その他の選択肢は、MELASと症状の一部が重なる別の疾患（副腎白質ジストロフィー、Wilson病、末梢神経障害）を調べる検査である。
選択肢考察
- ○a. 筋生検
ミトコンドリア病の筋生検では、筋凍結切片をGomoriトリクローム変法で染色すると、筋線維の膜下に異常なミトコンドリアが集積して赤く染まり、線維の輪郭がぼろぼろに見える赤色ぼろ線維（ragged-red fiber：RRF）がみられる。コハク酸脱水素酵素（SDH）染色でも異常ミトコンドリアの集積が濃染し、MELASでは筋内の小血管壁がSDHで強く染まる血管（strongly SDH-reactive blood vessels：SSV）が特徴的である。さらに筋組織を用いた呼吸鎖酵素活性の測定やミトコンドリアDNAの解析も行える。ミトコンドリアDNA変異は組織によって変異の割合が異なり（ヘテロプラスミー）、血液より筋で検出しやすいため、筋生検は診断的価値が高い。
- ○b. 髄液ピルビン酸測定
ミトコンドリアの呼吸鎖（電子伝達系）が障害されると、クエン酸回路を経た好気的なATP産生が進まず、細胞内にNADHが蓄積する。その結果、解糖系で生じたピルビン酸はアセチルCoAへと代謝されずに蓄積し、さらに乳酸へと変換されるため、乳酸とピルビン酸がともに上昇する（乳酸アシドーシス）。中枢神経が侵されるMELASでは、血中だけでなく髄液中の乳酸・ピルビン酸も上昇し、脳の代謝障害を反映する指標となる。乳酸/ピルビン酸比の上昇は呼吸鎖異常を示唆する所見として、ピルビン酸代謝酵素異常との鑑別にも役立つ。
- ×c. 極長鎖飽和脂肪酸測定
血中の極長鎖脂肪酸（炭素数22以上、特にC26:0）の測定は、副腎白質ジストロフィー（ALD）の診断に用いる。ALDはABCD1遺伝子の変異によるX連鎖性の疾患で、ペルオキシソームでの極長鎖脂肪酸のβ酸化が障害され、脳白質と副腎皮質に蓄積して脱髄と副腎不全を起こす。小児大脳型では学業不振、行動異常、視力・聴力障害、痙性歩行などが進行する。遺伝形式がX連鎖であり、主に男性が発症する点、副腎不全（色素沈着など）を伴う点、脳卒中様発作を繰り返さない点が本例と合わない。
- ×d. 運動神経伝導速度検査
運動神経伝導速度検査は、末梢神経の髄鞘や軸索の障害（ニューロパチー）の有無・性質を評価する検査で、Guillain-Barré症候群、Charcot-Marie-Tooth病、糖尿病性神経障害などの診断に用いる。本例の筋力低下・筋萎縮はミトコンドリア機能障害による筋症（ミオパチー）によるもので、ミトコンドリア病で末梢神経障害を合併することはあっても、本例の診断を決める検査ではない。
- ×e. 血清セルロプラスミン測定
血清セルロプラスミン（銅を運ぶ血漿蛋白）の低値は、Wilson病（肝レンズ核変性症）の診断に用いる。Wilson病はATP7B遺伝子変異による常染色体劣性遺伝の銅代謝異常症で、肝臓・大脳基底核・角膜（Kayser-Fleischer角膜輪）などに銅が沈着し、肝障害、振戦・ジストニアなどの錐体外路症状、精神症状を呈する。発症は主に小児〜若年期であり、片麻痺を繰り返す脳卒中様発作や感音難聴、低身長は典型的ではなく、本例とは合致しない。
ミトコンドリア病の基礎
ミトコンドリアは酸化的リン酸化によって細胞のATPの大部分を産生する細胞小器官である。ミトコンドリアは独自の環状DNA（ミトコンドリアDNA：mtDNA）を持ち、受精卵のミトコンドリアはほぼすべて卵子に由来するため、mtDNA変異は母系遺伝（母から子へ、男女を問わず伝わる）を示す。1つの細胞内に正常mtDNAと変異mtDNAが混在する状態をヘテロプラスミーといい、変異の割合が臓器ごと・個人ごとに異なるため、同じ家系内でも症状の程度に幅が出る。エネルギー需要の大きい脳、骨格筋、心筋、内耳、網膜、内分泌臓器が障害されやすい。
代表的なミトコンドリア病
・MELAS：脳卒中様発作、頭痛・嘔吐、けいれん、知能低下、感音難聴、低身長、糖尿病、心筋症など。mtDNAのロイシンtRNA遺伝子（MT-TL1）の3243番A→G変異が約80%を占める。 ・MERRF（myoclonus epilepsy associated with ragged-red fibers）：ミオクローヌスてんかん、小脳失調、筋力低下。リジンtRNA遺伝子の8344番A→G変異が多い。 ・慢性進行性外眼筋麻痺（CPEO）／Kearns-Sayre症候群：外眼筋麻痺・眼瞼下垂、網膜色素変性、心伝導障害。mtDNAの大きな欠失が原因で、多くは孤発性。 ・Leigh脳症：乳幼児期発症、脳幹・基底核の対称性病変。
MELASの脳卒中様発作の特徴
・病変は後頭葉・頭頂葉・側頭葉の皮質を中心に分布し、特定の脳動脈の支配領域と一致しない。 ・MRIの拡散強調画像で高信号となるが、見かけの拡散係数（ADC）の低下は脳梗塞ほど明らかでないことが多く、病変が経過とともに移動・消長する。 ・同名半盲、皮質盲、失語、片麻痺などを呈し、一過性に回復することもあるが、発作を繰り返すたびに認知機能障害が進行する。
診断のための検査
・血液・髄液：乳酸・ピルビン酸の上昇、乳酸/ピルビン酸比の上昇 ・筋生検：赤色ぼろ線維（Gomoriトリクローム変法）、SDH染色での異常集積、SSV（MELAS）、シトクロムc酸化酵素（COX）染色での欠損線維（MELASでは保たれることが多い） ・遺伝子検査：血液・尿沈渣細胞・筋などでのmtDNA変異の検出 ・画像：MRIでの脳卒中様病変、MRスペクトロスコピーでの乳酸ピーク、CTでの大脳基底核の石灰化
治療
根本的治療は確立していない。脳卒中様発作の急性期にはL-アルギニンの投与が行われ、発作の再発予防にタウリンが用いられる。そのほかコエンザイムQ10やビタミン類などが補助的に使われる。けいれんの管理では、ミトコンドリア機能を障害するバルプロ酸を避ける。
POINT
・脳卒中様発作の反復＋頭痛・けいれん＋感音難聴＋低身長＋筋力低下＋家族歴 → MELASを考える。 ・ミトコンドリア病は母系遺伝（mtDNA変異）。MELASではmtDNA 3243A→G変異が代表的。 ・診断：血中・髄液の乳酸・ピルビン酸の上昇、筋生検での赤色ぼろ線維、mtDNA遺伝子検査。 ・脳卒中様病変は後頭葉を中心に、脳動脈の支配領域と一致しない。 ・鑑別の検査の組み合わせ：極長鎖脂肪酸＝副腎白質ジストロフィー、セルロプラスミン＝Wilson病、神経伝導速度＝末梢神経障害。