まぶたと膝の紫の紅斑―皮膚筋炎のステロイド治療で先に伝えるべきこと
第102回医師国家試験 I問題 第64問
国試問題にチャレンジ
54歳の男性。全身の皮疹と倦怠感とを主訴に来院した。1か月前から顔面，体幹および四肢に紅斑が出現し，徐々に拡大し，全身倦怠感を伴ってきた。上眼瞼と四肢関節の背面とを中心に紅斑がみられる。膝部の写真（A）と同部の病理組織H-E染色標本（B）とを別に示す。 第一選択の治療を開始する際，患者に伝えておくべき副作用はどれか。2つ選べ。
- a.胃潰瘍
- b.骨髄障害
- c.骨粗鬆症
- d.腎機能障害
- e.アナフィラキシー
対話形式の解説
ドクター
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上眼瞼のヘリオトロープ疹と関節伸側のゴットロン徴候がそろい、病理で液状変性を伴うinterface dermatitisを認めれば皮膚筋炎を考えます。第一選択治療は高用量の副腎皮質ステロイド薬で、長期使用を前提に、骨粗鬆症（椎体骨折、大腿骨頭壊死）や消化性潰瘍などの代表的な副作用を開始時に説明し、ビスホスホネート製剤やPPIによる予防を検討します。ステロイドでは骨髄抑制は起こらず好中球はむしろ増加し、骨髄抑制や腎障害は併用する免疫抑制薬で注意すべき副作用です。中高年の皮膚筋炎では悪性腫瘍や間質性肺炎の合併検索が欠かせず、治療中の筋力低下ではステロイド筋症と再燃の鑑別も必要です。診断から治療、副作用対策までを一連で考えることが、膠原病診療の基本となります。
解答・解説
正解はa, cです
所見の整理
・54歳の男性。1か月前から顔、体幹、四肢に紅斑が出てしだいに広がり、全身倦怠感も伴っている。 ・上眼瞼の紅斑：皮膚筋炎に特徴的なヘリオトロープ疹と考えられる。ヘリオトロープ疹は、まぶたにみられる紫紅色でむくみを伴う紅斑である。 ・四肢関節の背面（伸側）の紅斑：ゴットロン（Gottron）徴候と考えられる。ゴットロン徴候は、手指の関節（MP関節やPIP関節）、肘、膝などの伸側にできる紅斑で、表面に鱗屑（皮膚のかけら）や角化を伴う。 ・膝部の写真（A）：膝蓋部に、落屑（鱗屑がはがれ落ちること）を伴う紫紅色の紅斑がみられる。膝のゴットロン徴候に合う所見である。 ・病理組織（B）：表皮が萎縮し、表皮と真皮の境界部には液状変性（基底層が空胞のように変化する所見）がみられる。真皮の血管周囲にはリンパ球の浸潤がある。これは、表皮と真皮の境界部を中心に炎症が起こる「interface dermatitis」と呼ばれる像で、皮膚筋炎の皮膚病変に合う。
診断へのプロセス
ヘリオトロープ疹とゴットロン徴候という特徴的な皮膚症状がそろい、病理組織もこれを支持するため、皮膚筋炎と診断できる。本文には筋力低下の記載がない。筋症状がほとんどない病型（無筋症性皮膚筋炎）もあるため、実際の診療では次の検査を行って確認する。 ・血清クレアチンキナーゼ（CK）やアルドラーゼの測定 ・筋MRI、筋電図、筋生検 ・筋炎特異的自己抗体の測定：抗ARS抗体（抗Jo-1抗体など）、抗MDA5抗体、抗TIF1-γ抗体、抗Mi-2抗体など また、中高年の皮膚筋炎では悪性腫瘍の合併が多い。抗MDA5抗体陽性例では、急速に進行する間質性肺炎を合併することがある。このため、悪性腫瘍と間質性肺炎の検索も欠かせない。
設問の考え方
皮膚筋炎・多発性筋炎の治療の第一選択は、副腎皮質ステロイド薬（プレドニゾロン）の内服である。通常は1日あたり体重1kgにつき0.75〜1mg程度の高用量で始め、数週間続けたのち、時間をかけて減らしていく。高用量を長期間使うことが前提となるため、治療を始めるときには、ステロイド薬の代表的な副作用を患者に説明しておく必要がある。選択肢のうち、ステロイド薬の副作用として代表的なのは消化性潰瘍（胃潰瘍）と骨粗鬆症である。
選択肢考察
- ○a. 胃潰瘍
正しい。消化性潰瘍（胃潰瘍）は、ステロイド薬の副作用として古くから知られている。ステロイド薬は、胃粘膜を守るプロスタグランジンを作りにくくする。さらに、粘液の分泌や粘膜の修復も抑えるため、潰瘍ができやすく、治りにくくなると考えられている。ステロイド薬だけでどの程度リスクが上がるかについては議論もあるが、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）と一緒に使うとリスクは明らかに高くなる。また、ステロイド薬は痛みなどの症状を隠してしまうため、穿孔や出血で初めて見つかることもある。高用量で長く使う場合には、プロトンポンプ阻害薬（PPI）などの予防投与を検討し、黒色便や腹痛が出たら受診するよう説明しておく。
- ×b. 骨髄障害
誤り。ステロイド薬は、骨髄の造血を抑えて汎血球減少を起こす薬ではない。むしろ、血管壁にくっついていた好中球が血流中に出てくるなどの理由で、白血球（好中球）が増える。一方、リンパ球と好酸球は減る。骨髄抑制が問題になるのは、ステロイド薬で効果が不十分なときに併用する免疫抑制薬（アザチオプリン、メトトレキサート、シクロホスファミドなど）である。第一選択薬の副作用としては当てはまらない。
- ○c. 骨粗鬆症
正しい。骨粗鬆症は、ステロイド薬を長く使ったときの最も重要な副作用の一つである（ステロイド性骨粗鬆症）。ステロイド薬は、骨を作る骨芽細胞の働きと寿命を強く抑える。さらに、腸からのカルシウム吸収を減らし、腎臓からのカルシウム排泄を増やす。性ホルモンも低下させる。こうして骨がもろくなり、特に椎体（背骨）の圧迫骨折が起こりやすくなる。骨密度がそれほど低くなくても骨折しやすいのが特徴である。日本のガイドラインでは、プレドニゾロン換算で1日7.5mg以上を3か月以上使う場合などに、ビスホスホネート製剤などによる予防治療を勧めている。なお、高用量のステロイド薬では大腿骨頭壊死も起こりうるため、あわせて説明しておくべき副作用である。
- ×d. 腎機能障害
誤り。ステロイド薬には、腎臓を直接傷つける作用（腎毒性）はほとんどない。ステロイド薬の鉱質コルチコイド作用（アルドステロンに似た作用）により、ナトリウムがたまってむくみや高血圧が起き、カリウムが失われて低カリウム血症になることはある。しかし、腎機能障害は代表的な副作用ではない。腎機能障害に注意が必要なのは、シクロスポリンやタクロリムスなどのカルシニューリン阻害薬や、NSAIDs、アミノグリコシド系抗菌薬などである。
- ×e. アナフィラキシー
誤り。ステロイド薬は、アナフィラキシーの治療でアドレナリンのあとに補助的に使う薬である。ステロイド薬そのものへの過敏反応はきわめてまれにしか起こらない。例外として、アスピリン喘息（NSAIDs過敏喘息）の患者では、コハク酸エステル型のステロイド静注薬で発作が悪化することが知られている。しかし、経口ステロイド薬で治療を始めるときに、代表的な副作用として説明する内容ではない。
皮膚筋炎・多発性筋炎の概要
自己免疫の働きによって、体の中心に近い筋肉（体幹や四肢の近位筋）が左右対称に弱くなる炎症性筋疾患である。特徴的な皮膚症状を伴うものを皮膚筋炎という。発症のピークは小児期と中高年の2つで、女性に多い。
特徴的な皮膚症状
・ヘリオトロープ疹：上眼瞼の紫紅色の紅斑で、むくみを伴う。 ・ゴットロン徴候：手指関節・肘・膝の伸側にできる紅斑で、鱗屑を伴う。手指関節伸側の丘疹はゴットロン丘疹と呼ぶ。 ・Vネックサイン、ショールサイン：前胸部（Vネック部）や、肩から上背部にかけての紅斑。 ・機械工の手（mechanic's hand）：指の側面が硬くなり、ひび割れる。抗ARS抗体陽性例に多い。 ・爪囲紅斑、爪上皮の出血点、むち打ち様紅斑。
検査所見
・筋原性酵素の上昇：CK、アルドラーゼ、AST、LDH、ミオグロビン。 ・筋電図：筋原性の変化。 ・筋MRI：炎症がある筋肉がT2強調像やSTIR像で高信号となる。 ・筋生検：炎症細胞の浸潤と筋線維の変性がみられる。皮膚筋炎では筋束の周辺部の筋線維が萎縮する（筋束周囲性萎縮）。
筋炎特異的自己抗体と臨床的特徴
・抗ARS抗体（抗Jo-1抗体など）：間質性肺炎、関節炎、機械工の手、発熱を伴いやすい（抗合成酵素症候群）。 ・抗MDA5抗体：筋症状が乏しいことが多く、急速に進行する間質性肺炎を合併しやすい。予後不良である。 ・抗TIF1-γ抗体：成人では悪性腫瘍の合併が多い。 ・抗Mi-2抗体：典型的な皮膚症状を示し、ステロイド薬がよく効く。
合併症
・間質性肺炎：予後を大きく左右する。 ・悪性腫瘍：特に中高年の皮膚筋炎に多く、胃癌、肺癌、卵巣癌、乳癌などがある。診断時には全身の悪性腫瘍を探す必要がある。 ・嚥下障害、心筋障害。
治療
・第一選択：高用量の副腎皮質ステロイド薬。 ・効果が不十分な場合、再燃した場合、ステロイド薬の量を減らしたい場合：免疫抑制薬（メトトレキサート、アザチオプリン、タクロリムス、シクロスポリン、シクロホスファミド）を追加する。大量免疫グロブリン静注療法（IVIG）も用いられる。 ・急速進行性の間質性肺炎：初めから多くの薬剤を組み合わせた強力な免疫抑制療法を行う。
ステロイド薬の主な副作用
・感染症（日和見感染を含む） ・骨粗鬆症、大腿骨頭壊死 ・消化性潰瘍 ・糖尿病（ステロイド糖尿病）、脂質異常症 ・高血圧、むくみ、低カリウム血症 ・満月様顔貌、中心性肥満 ・精神症状：不眠、多幸感、抑うつ ・白内障、緑内障 ・ステロイド筋症：筋炎の治療中に筋力低下が再び悪化したとき、筋炎の再燃と区別が必要になる。 ・副腎不全：急にやめると離脱症状が起こる。 ・皮膚の萎縮、ざ瘡（にきび） ・小児の成長障害
POINT
・上眼瞼の紅斑（ヘリオトロープ疹）と関節伸側の紅斑（ゴットロン徴候）がみられたら、皮膚筋炎を考える。 ・皮膚筋炎・多発性筋炎の第一選択治療は、高用量の副腎皮質ステロイド薬である。 ・長期のステロイド治療で説明すべき代表的な副作用は、骨粗鬆症、消化性潰瘍、感染症、糖尿病、精神症状、白内障・緑内障、大腿骨頭壊死などである。 ・ステロイド薬では骨髄抑制は起こらず、むしろ好中球が増える。骨髄抑制は、併用する免疫抑制薬で注意が必要である。 ・中高年の皮膚筋炎では、悪性腫瘍と間質性肺炎の合併を必ず調べる。