腎生検が告げる「癌を探せ」―高齢者の膜性腎症と二次性の原因

所見の整理

・67歳男性。数週前からの夕方に強くなる下腿〜足背の浮腫（立位で重力により水分が下肢に貯留するため夕方に目立つ）。 ・尿蛋白3＋、血清総蛋白5.1g/dL・アルブミン2.2g/dLと低蛋白・低アルブミン血症、総コレステロール310mg/dLと高コレステロール血症。 ・尿沈渣の赤血球1〜3/視野はほぼ正常範囲で、明らかな血尿はない。 ・尿素窒素18.0mg/dL、クレアチニン0.9mg/dLと腎機能は保たれている。血圧は142/86mmHgと軽度高値。

診断へのプロセス

高度の蛋白尿と低アルブミン血症（3.0g/dL以下）があり、浮腫・脂質異常を伴うことからネフローゼ症候群と判断できる（診断には1日尿蛋白3.5g以上の確認が必要だが、臨床像は典型的である）。 成人（特に中高年）のネフローゼ症候群で、血尿に乏しく腎機能が保たれ、比較的緩徐に発症する場合、最も頻度が高いのは膜性腎症である。腎生検では、 (A) 蛍光抗体法でIgGが糸球体係蹄壁（毛細血管壁）に沿って細かい顆粒状に沈着している。 (B) 電子顕微鏡で、糸球体基底膜の上皮側（足細胞側）に高電子密度沈着物（electron dense deposit）が並び、その間に基底膜物質が突出（スパイク形成）している。 これらは膜性腎症に特徴的な所見であり、診断が確定する。

設問の考え方

膜性腎症は、明らかな原因のない一次性（特発性）と、他の疾患や薬剤に続発する二次性に分けられる。二次性膜性腎症の原因として、悪性腫瘍（肺癌・胃癌・大腸癌など固形癌が多い）、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス〈SLE〉のV型ループス腎炎、関節リウマチなど）、感染症（B型肝炎、C型肝炎、梅毒など）、薬剤（ブシラミン、金製剤、D-ペニシラミン、NSAIDsなど）が重要である。選択肢の中で膜性腎症の基礎疾患となりうるのは悪性腫瘍である。高齢者の膜性腎症では悪性腫瘍の合併が少なくないため、診断時には必ず悪性腫瘍のスクリーニング（胸部画像、消化管内視鏡、腫瘍マーカーなど）を行う。

成人ネフローゼ症候群の診断基準（要点）

1）蛋白尿：1日3.5g以上が持続（随時尿で尿蛋白/クレアチニン比3.5g/gCr以上でも可） 2）低アルブミン血症：血清アルブミン3.0g/dL以下（血清総蛋白6.0g/dL以下も参考） 1）と2）が必須条件。浮腫と脂質異常症（高LDLコレステロール血症）は必須ではないが参考所見となる。

膜性腎症の概要

・成人の一次性ネフローゼ症候群の原因として最多（特に中高年）。 ・臨床像：緩徐に進行する浮腫、選択性の低い蛋白尿、血尿は軽度か陰性、腎機能は初期には保たれることが多い。血栓症（特に腎静脈血栓症）の合併に注意する。 ・病理：光顕では糸球体基底膜のびまん性肥厚（PAM染色でスパイク、点刻像）、蛍光抗体法でIgG・C3の係蹄壁への顆粒状沈着、電顕で上皮下の高電子密度沈着物。 ・病期分類（Ehrenreich-Churg分類）：Ⅰ期（上皮下沈着物のみ）→Ⅱ期（スパイク形成）→Ⅲ期（沈着物が基底膜内に取り込まれる）→Ⅳ期（沈着物が吸収され基底膜が不規則に肥厚）。 ・一次性膜性腎症の多くは、足細胞表面の抗原であるホスホリパーゼA2受容体（PLA2R）に対する自己抗体が原因とされる。一方、PLA2R陰性例やトロンボスポンジン1型ドメイン含有7A（THSD7A）抗体陽性例では悪性腫瘍の合併に特に注意が必要とされる。 ・治療：原因疾患があればその治療。一次性ではネフローゼの程度に応じて副腎皮質ステロイド薬、シクロスポリンなどの免疫抑制薬を用い、近年はリツキシマブも用いられる。レニン－アンジオテンシン系阻害薬による蛋白尿の減少も図る。自然寛解する例も少なくない。

二次性膜性腎症の主な原因

・悪性腫瘍：固形癌（肺、胃、大腸、乳腺など）、悪性リンパ腫 ・自己免疫疾患：SLE（ループス腎炎V型）、関節リウマチ、Sjögren症候群 ・感染症：B型肝炎、C型肝炎、梅毒、マラリアなど ・薬剤：ブシラミン、金製剤、D-ペニシラミン、NSAIDs

他の糸球体疾患との対比

・微小変化型ネフローゼ症候群：小児・若年に多く急激発症、選択性の高い蛋白尿、ステロイドがよく効く。蛍光抗体法で免疫沈着を認めず、電顕で足突起の消失。 ・巣状分節性糸球体硬化症：ステロイド抵抗性が多い。 ・膜性増殖性糸球体腎炎：低補体血症、血尿を伴う。C型肝炎との関連。