白血球5万6千、すべての成熟段階がそろうとき―CMLを決めるNAPスコアとPh染色体
第101回医師国家試験 G問題 第34問
国試問題にチャレンジ
53歳の男性。全身倦怠感を主訴に来院した。6か月前の健康診断で白血球増加を指摘されたが放置していた。1か月前から倦怠感を感じるようになり，上腹部違和感も出現した。意識は清明。体温36.5℃。脈拍84/分，整。血圧136/76mmHg。表在リンパ節の腫大はない。眼瞼結膜と眼球結膜とに異常を認めない。心音と呼吸音とに異常を認めない。左上腹部は軽度膨隆し，左肋骨弓下に脾を6cm触知する。血液所見：赤血球380万，Hb 10.8g/dL，Ht 33％，白血球56,000，血小板47万。血液生化学所見：総蛋白7.2g/dL，アルブミン4.0g/dL，尿素窒素16mg/dL，クレアチニン1.0mg/dL，尿酸8.6mg/dL，総コレステロール156mg/dL，総ビリルビン1.0mg/dL，AST 48U/L，ALT 32U/L，LD 380U/L（基準176～353），Na 140mEq/L，K 4.8mEq/L。CRP 0.8mg/dL。末梢血塗抹May-Giemsa染色標本を別に示す。 診断に有用な検査はどれか。2つ選べ。
- a.好中球アルカリホスファターゼスコア
- b.細胞表面抗原
- c.腰椎単純MRI
- d.骨髄染色体
- e.腹部造影CT
対話形式の解説
ドクター
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健診で見つかる白血球著増に、白血病裂孔のない各成熟段階の顆粒球増加、血小板増加、脾腫が加われば、慢性骨髄性白血病の慢性期を考えます。診断に有用なのは、類白血病反応や他の骨髄増殖性腫瘍との鑑別に役立つNAPスコア（CMLで低値）と、t(9;22)によるPhiladelphia染色体を証明する骨髄染色体分析です。細胞表面抗原解析は急性白血病やリンパ系腫瘍の病型診断、急性転化時の芽球の系統判定に用いる検査であり、CML慢性期の確定には寄与しません。Ph染色体が見つからない場合もFISH法やRT-PCR法でBCR-ABL1融合遺伝子を検出でき、これはチロシンキナーゼ阻害薬による治療効果の判定にも使われます。病気の本態となる遺伝子異常を理解しておくことが、診断・治療・経過観察を一貫して考える土台になります。
解答・解説
正解はa, dです
所見の整理
53歳男性。半年前の健診で白血球増加を指摘され、その後全身倦怠感と上腹部違和感が出現した。発熱はなく、リンパ節腫大もない。左肋骨弓下に脾を6cm触知する明らかな脾腫がある。 血液所見では白血球56,000/μLと著増し、血小板47万/μLと増加、Hb 10.8g/dLの軽度貧血を伴う。生化学では尿酸8.6mg/dLとLD軽度上昇があり、細胞の増殖・崩壊が亢進していることをうかがわせる。CRPは0.8mg/dLと軽度にとどまり、重症感染症で白血球が増えているとは考えにくい。
末梢血塗抹標本
骨髄芽球から前骨髄球・骨髄球・後骨髄球・桿状核球・分葉核球まで、顆粒球系のさまざまな成熟段階の細胞が末梢血に出現している。急性白血病のように芽球だけが増えて中間の成熟段階が欠ける「白血病裂孔」はなく、すべての段階がそろって増えている像である（好塩基球や好酸球の増加もしばしば伴う）。
診断へのプロセス
無症状の時期に健診で見つかる白血球増加、各成熟段階の顆粒球の増加、血小板増加、脾腫という組み合わせは、慢性骨髄性白血病（CML）の慢性期に典型的である。 鑑別すべき主なものは、重症感染症などによる反応性の白血球著増（類白血病反応）と、ほかの骨髄増殖性腫瘍（真性多血症、本態性血小板血症、原発性骨髄線維症）である。
設問の考え方
CMLは、9番染色体と22番染色体の相互転座t(9;22)(q34;q11)によって生じるPhiladelphia（Ph）染色体と、それにより形成されるBCR-ABL1融合遺伝子が本態である。したがって、骨髄細胞の染色体分析でPh染色体を証明することが確定診断につながる。また、好中球アルカリホスファターゼ（NAP）スコアはCMLで低値となり、高値となる類白血病反応などとの鑑別に役立つ。この2つが診断に有用な検査である。
選択肢考察
- ○a. 好中球アルカリホスファターゼスコア
NAPスコアは、成熟好中球の細胞質にあるアルカリホスファターゼ活性を染色で評価し点数化したものである。CML慢性期の好中球は腫瘍クローン由来で、この酵素活性が低いため、スコアは低値を示す。一方、感染症などによる類白血病反応、真性多血症、骨髄線維症などでは正常～高値となる。白血球著増を来す病態の中でCMLを見分ける補助検査として有用である。なお、CMLでも急性転化や感染の合併時にはスコアが上昇することがある。
- ×b. 細胞表面抗原
フローサイトメトリーによる細胞表面抗原（CD抗原）の解析は、急性白血病で芽球が骨髄系かリンパ系かを決めたり、悪性リンパ腫や慢性リンパ性白血病の病型を判定したりするのに用いられる。本例で増えているのは形態上明らかな成熟段階の顆粒球系細胞であり、表面抗原を調べても系統は既に明らかで、CMLの確定には寄与しない。CMLの急性転化期に芽球の系統（骨髄系かリンパ系か）を判定する際には用いられるが、本例の診断に有用な検査ではない。
- ×c. 腰椎単純MRI
腰椎MRIは、多発性骨髄腫などの骨病変や脊椎・脊髄疾患の評価に用いる検査である。本例の上腹部違和感は脾腫によるものと考えられ、腰椎の病変を疑わせる症状（腰痛や神経症状）もない。CMLの診断には寄与しない。
- ○d. 骨髄染色体
骨髄穿刺で得た細胞の染色体分析（G分染法）により、t(9;22)(q34;q11)転座で生じるPh染色体を証明すれば、CMLと確定診断できる。Ph染色体はCMLの約95％に認められる。染色体分析で検出できない例でも、FISH法やRT-PCR法でBCR-ABL1融合遺伝子を検出することで診断でき、これらは治療効果の判定にも用いられる。また骨髄検査では、骨髄の過形成や芽球比率を確認して病期（慢性期・移行期・急性転化期）を評価できる。
- ×e. 腹部造影CT
腹部CTで脾腫の大きさや肝腫大の有無、ほかの腹部病変の有無を確認することはできる。しかし脾腫の存在は触診で既に明らかであり、画像で脾腫を確認してもCMLかどうかの確定にはつながらない。造影剤の使用も診断上の必要性はない。
慢性骨髄性白血病（CML）の概要
造血幹細胞にt(9;22)(q34;q11)転座が生じ、BCR-ABL1融合遺伝子がつくる恒常的に活性化したチロシンキナーゼにより、顆粒球系を中心に細胞が増殖する骨髄増殖性腫瘍である。中高年に多く、健診で偶然の白血球増加として発見されることも多い。
臨床経過
慢性期（数年続くことが多い）→移行期→急性転化期と進行し、急性転化すると芽球が増えて急性白血病と同様の病態になる。
典型的な検査所見
・白血球著増（各成熟段階の顆粒球、好塩基球・好酸球の増加） ・血小板は正常～増加、軽度貧血 ・NAPスコア低値 ・血清ビタミンB12・尿酸・LD上昇（顆粒球の増加と細胞回転の亢進を反映） ・骨髄：過形成、M/E比（骨髄系/赤芽球系比）上昇 ・Ph染色体、BCR-ABL1融合遺伝子陽性
NAPスコアの高低
低値：CML慢性期、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH） 高値：類白血病反応（感染症など）、真性多血症、骨髄線維症、再生不良性貧血、妊娠、ステロイド投与時
治療
イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブなどのチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）が第一選択で、予後は大きく改善した。効果判定には血液学的・細胞遺伝学的（Ph染色体）・分子遺伝学的（BCR-ABL1定量）反応を用いる。
POINT
・白血球著増＋各成熟段階の顆粒球（白血病裂孔なし）＋血小板増加＋脾腫 → CML。 ・確定診断はPh染色体 t(9;22) またはBCR-ABL1融合遺伝子の証明。 ・NAPスコアはCMLで低値、類白血病反応で高値。 ・細胞表面抗原は急性白血病やリンパ系腫瘍の病型診断に用いる検査である。 ・治療の中心はチロシンキナーゼ阻害薬。