熱さを感じない足と立ちくらみ―肝臓が生む「異常蛋白」と家族性アミロイドポリニューロパチー

所見の整理

46歳男性で、30歳代前半から十数年かけて緩徐に進行した症状がある。 ・感覚障害：足趾のピリピリ感（異常感覚）で始まり、熱傷を負っても熱さや痛みをほとんど感じない。温度覚・痛覚が強く障害され、触覚や深部感覚は比較的保たれる「解離性感覚障害」を示唆する。温痛覚を伝える細い有髄線維（Aδ線維）と無髄線維（C線維）が優位に障害される小径線維ニューロパチーの特徴である。 ・自律神経障害：便秘と下痢の繰り返し（消化管運動障害）、勃起障害、起立時の失神（起立性低血圧）、発汗低下と、多系統にわたる。 ・運動障害：下肢の筋力低下による歩行障害、手指の筋萎縮。 ・分布と経過：足趾から始まり手へと広がる長さ依存性（遠位優位・左右対称）の多発ニューロパチーである。 ・家族歴：母親と兄に同様の症状があり、親から子へ、性別を問わず伝わっている。

診断へのプロセス

自律神経障害が目立つ末梢神経障害の代表は、糖尿病性ニューロパチーとアミロイドニューロパチーである。本例では糖尿病を示す情報がなく、若年発症・明らかな家族内発症・温痛覚優位の解離性感覚障害・高度の自律神経障害がそろうことから、家族性アミロイドポリニューロパチー（familial amyloid polyneuropathy：FAP）が最も考えやすい。現在は遺伝性トランスサイレチン（ATTRv）アミロイドーシスと呼ばれることが多い。 原因は、主に肝臓で産生される血清蛋白トランスサイレチン（transthyretin：TTR）の遺伝子変異である。変異 TTR は四量体構造が不安定で、単量体に解離して誤って折りたたまれ、アミロイド線維として末梢神経・自律神経・心臓・消化管・腎・眼などに沈着する。日本では Val30Met 変異（新表記 p.Val50Met）が多く、熊本県や長野県に集積地がある。遺伝形式は常染色体優性である。

設問への考え方

病態の要点は「肝臓が変異 TTR を作り続け、それが血中を流れて全身に沈着する」ことである。ここから、血清に異常蛋白（変異 TTR）が存在すること、産生源である肝臓を正常肝に置き換える肝移植が根本的治療になることが導ける。

アミロイドーシスの主な病型

・AL アミロイドーシス：形質細胞が作る免疫グロブリン軽鎖が沈着。多発性骨髄腫などに伴う。 ・AA アミロイドーシス：炎症で増える血清アミロイド A が沈着。関節リウマチなど慢性炎症性疾患に続発。 ・ATTR アミロイドーシス：TTR が沈着。遺伝子変異による遺伝性（ATTRv、従来の FAP）と、高齢者で正常な TTR が沈着する野生型（ATTRwt、かつての老人性全身性アミロイドーシス）がある。野生型は心アミロイドーシスや手根管症候群の原因として重要である。 ・Aβ2M アミロイドーシス：β2 ミクログロブリンが沈着。長期透析患者の手根管症候群・破壊性脊椎関節症の原因。 ・Aβ：アルツハイマー病の老人斑や脳アミロイドアンギオパチーの成分。

TTR の性質

TTR は主に肝臓で合成され、脈絡叢や網膜色素上皮でも作られる。甲状腺ホルモン（T4）と、レチノール結合蛋白を介してビタミン A を運搬する。四量体として機能し、四量体が単量体に解離することがアミロイド形成の出発点となる。脈絡叢や網膜で作られる TTR は肝移植では置き換わらないため、移植後長期経過で硝子体混濁や髄膜の沈着が進むことがある。

ATTRv アミロイドーシス（FAP）の臨床像

・長さ依存性の感覚運動ニューロパチー（初期は温痛覚優位の解離性感覚障害） ・自律神経障害：起立性低血圧、下痢と便秘の交代、勃起障害、排尿障害、発汗障害 ・手根管症候群 ・心障害：肥大型心筋症様の壁肥厚、房室ブロックなどの伝導障害 ・眼：硝子体混濁、緑内障 ・腎障害：蛋白尿 診断は、生検組織（腹壁脂肪、皮膚、消化管粘膜、神経など）のコンゴーレッド染色でアミロイドを証明し（偏光顕微鏡で緑色の複屈折）、免疫染色で TTR であることを確認、さらに TTR 遺伝子検査で変異を同定する。

治療の変遷

以前は肝移植が唯一の根本的治療であった。現在は薬物療法が加わっている。 ・TTR 四量体安定化薬：タファミジス。四量体の解離を抑え、アミロイド形成を抑制する。 ・TTR 産生を抑える核酸医薬：パチシラン、ブトリシランなどの短鎖干渉 RNA（siRNA）製剤。肝臓での TTR 産生を大きく低下させる。 早期診断・早期治療が予後を左右する。