治療が始まった瞬間が危ない―白血病の寛解導入で起こる腫瘍崩壊症候群

所見の整理

・4歳男児。1週前からの発熱と関節痛。関節痛（骨痛）は、骨髄内で白血病細胞が爆発的に増えて骨膜や骨髄腔を圧迫することによる、小児急性白血病に特徴的な症状である。 ・皮下出血斑（血小板 2万と著減）、眼瞼結膜の貧血（Hb 8.2 g/dL）は、白血病細胞が骨髄を占拠して正常な造血が抑えられた結果である。 ・肝腫大（右肋骨弓下 4 cm）・脾腫（左肋骨弓下 3 cm）は白血病細胞の臓器浸潤を示す。 ・白血球 32万/μL と著増し、骨髄では小型のリンパ芽球様細胞が 97％を占める。

診断

小児、骨髄のリンパ芽球の増加、肝脾腫、骨痛から急性リンパ性白血病（ALL）と診断できる。ALL は小児の悪性腫瘍で最も多く、好発年齢は 2〜5 歳である。本例は白血球 10万/μL 以上の高白血球数であり、腫瘍量（体内の白血病細胞の総量）が非常に多い。

設問の考え方

ALL の白血病細胞は抗腫瘍薬への感受性が高く、寛解導入療法（ステロイド、ビンクリスチン、L-アスパラギナーゼ、アントラサイクリン系薬などの併用）を始めると、短期間に大量の腫瘍細胞が壊れる。すると細胞内に含まれていた核酸（プリン体）、カリウム、リンが一気に血中へ放出される。これが腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome：TLS）である。 ・核酸由来のプリン体が肝で代謝されて尿酸となり、高尿酸血症をきたす。 ・細胞内に多いカリウムが放出され、高カリウム血症をきたす。 ・リンが放出されて高リン血症となり、リンがカルシウムと結合して沈着するため低カルシウム血症となる。 ・尿酸やリン酸カルシウムが尿細管で結晶化して急性腎障害を起こし、腎からのカリウム排泄が低下して高カリウム血症がさらに悪化する。 高白血球数の ALL や Burkitt リンパ腫は TLS の高リスク群の代表であり、治療開始後数時間〜数日（多くは 12〜72 時間以内）に起こりやすい。したがって「寛解導入療法開始時に生じやすい」のは高尿酸血症と高カリウム血症である。

腫瘍崩壊症候群（TLS）

・定義：抗腫瘍治療（まれに自然発生）によって腫瘍細胞が大量に崩壊し、細胞内物質が血中に流出して起こる代謝異常。 ・検査値の異常：高尿酸血症、高カリウム血症、高リン血症、低カルシウム血症（二次性）。 ・臨床症状：急性腎障害、不整脈（高カリウム血症による）、けいれん・テタニー（低カルシウム血症による）。 ・高リスク：腫瘍量が多く増殖が速い腫瘍。高白血球数の急性白血病（特に ALL）、Burkitt リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫など。治療前からの腎機能障害、脱水、高 LDH 血症も危険因子である。 ・予防と治療：大量補液による尿量の確保、アロプリノール（尿酸の産生を抑える）またはラスブリカーゼ（尿酸を分解する）の投与、電解質と腎機能の頻回な確認。高カリウム血症にはグルコン酸カルシウム、グルコース・インスリン療法などで対応し、重症例では血液透析を行う。 ・尿のアルカリ化はかつて広く行われたが、リン酸カルシウムの沈着を助長するおそれがあるため、現在は一律には推奨されていない。

急性リンパ性白血病（ALL）の寛解導入療法でみられる主な有害事象

・治療開始直後：腫瘍崩壊症候群。 ・治療開始 1〜2 週後：骨髄抑制（好中球減少による発熱性好中球減少症・敗血症、血小板減少による出血）。 ・薬剤ごとの副作用：ビンクリスチン（末梢神経障害、便秘、SIADH）、L-アスパラギナーゼ（アレルギー、膵炎、血栓症、凝固因子の低下）、ステロイド（高血糖、易感染性）、アントラサイクリン系薬（心毒性）。