肺炎は治ったのに熱が下がらない―骨髄で血球を食べるマクロファージが語る血球貪食症候群

所見の整理

3歳の男児である。病初期に咳の強いマイコプラズマ肺炎と診断され、治療により咳と胸部エックス線所見はほぼ改善した。それにもかかわらず、39℃前後の発熱が10日間続いている。 ・身体所見：発疹なし、心雑音なし、肺ラ音なし。肝を右肋骨弓下に2cm触知する（肝腫大）。 ・血液所見：白血球3,200/μLと減少している。Hb 11.8g/dLはまだ保たれているが、赤血球系も含めて血球減少に向かう経過と考えられる。血小板数は示されていない。 ・生化学：AST 238U/L、ALT 307U/Lと肝逸脱酵素が上昇している。Feは75μg/dL、TIBCは380μg/dLで、鉄欠乏を示す所見ではない。 ・骨髄：有核細胞数は35,500/μLとやや低め。May-Giemsa染色標本では、赤血球や血小板などの血球を細胞質に取り込んだ大型のマクロファージ（組織球）が目立つ。これが血球貪食像である。

診断へのプロセス

肺炎そのものは改善したのに高熱が続いている。そこに肝腫大・肝障害、白血球減少が加わり、骨髄に血球貪食像がある。これらから、マイコプラズマ感染を契機とした二次性の血球貪食症候群〈HPS：hemophagocytic syndrome〉、すなわち血球貪食性リンパ組織球症〈HLH：hemophagocytic lymphohistiocytosis〉と診断できる。 この病態では、感染などをきっかけに細胞傷害性T細胞やNK細胞が過剰に活性化し、マクロファージの活性化が止まらなくなる。その結果、IFN-γ（インターフェロンγ）、TNF-α（腫瘍壊死因子α）、IL-6などが大量に放出される（高サイトカイン血症）。活性化マクロファージが自分の血球を貪食し、サイトカインが臓器を傷害する。これが発熱、血球減少、肝脾腫、肝障害、凝固異常の原因となる。鑑別には、発熱と肝障害をきたす川崎病、若年性特発性関節炎の全身型、白血病などの造血器腫瘍、ウイルス感染症（EBウイルスなど）が挙がる。しかし骨髄に血球貪食像があることが決め手となる。

設問の考え方

HLHで「血中で増加するもの」と「減少するもの」を整理すればよい。 ・増加するもの：フェリチン（活性化マクロファージが産生する）、LD（細胞崩壊・組織傷害を反映）、トリグリセリド（リポ蛋白リパーゼ〈LPL〉の抑制による）、可溶性IL-2受容体（T細胞の活性化による）、AST・ALT、Dダイマー・FDP ・減少するもの：血球（血小板・白血球・赤血球）、フィブリノゲン、NK細胞活性 この整理から、選択肢のうち増加するのはフェリチンとLDである。

血球貪食症候群〈HPS〉／血球貪食性リンパ組織球症〈HLH〉

・定義：細胞傷害性T細胞やNK細胞、マクロファージが過剰に活性化し、高サイトカイン血症と組織球による血球貪食をきたす病態である。 ・分類 　一次性（遺伝性）：家族性HLH（パーフォリン遺伝子〈PRF1〉、UNC13Dなどの異常）。免疫不全症（Chédiak-Higashi症候群、X連鎖リンパ増殖症候群など）に伴うものもある。多くは乳幼児期に発症する。 　二次性：感染症関連（EBウイルスが最多。ほかにCMVなどのウイルス、マイコプラズマ、細菌、真菌など）、悪性腫瘍関連（特に悪性リンパ腫）、自己免疫疾患関連（若年性特発性関節炎の全身型やSLEなど。マクロファージ活性化症候群〈MAS〉とも呼ぶ）。

HLH-2004診断基準

(A)HLHに一致する分子遺伝学的診断がある、または(B)以下8項目中5項目以上を満たす。 1. 発熱（38.5℃以上） 2. 脾腫 3. 2系統以上の血球減少（Hb 9g/dL未満〔生後4週未満では10g/dL未満〕、血小板10万/μL未満、好中球1,000/μL未満） 4. 高トリグリセリド血症（空腹時265mg/dL以上）かつ／または低フィブリノゲン血症（150mg/dL以下） 5. 骨髄・脾・リンパ節などでの血球貪食像 6. NK細胞活性の低下または欠如 7. 血清フェリチン500ng/mL以上 8. 可溶性IL-2受容体（sIL-2R）2,400U/mL以上

その他の検査所見

LD・AST・ALT・ビリルビンの上昇、低ナトリウム血症、低アルブミン血症、DIC所見（FDP・Dダイマー上昇）、髄液の細胞数増加（中枢神経浸潤）などがみられる。

治療

原因への対処（感染症の治療、基礎疾患の治療）に加え、過剰な免疫反応を抑える。軽症例では副腎皮質ステロイド、γグロブリン大量療法、シクロスポリンを用いる。重症例ではHLH-94/2004プロトコル（デキサメタゾン、エトポシド、シクロスポリン）に準じた治療を行う。一次性HLHや難治例では造血幹細胞移植を行う。