血球を食べるマクロファージ―かぜの後の汎血球減少と血球貪食症候群のフェリチン
第116回医師国家試験 D問題 第65問
国試問題にチャレンジ
21歳の男性。発熱と全身倦怠感を主訴に来院した。1週間前に38.5℃の発熱と咽頭痛があり自宅近くの診療所を受診した。解熱鎮痛薬を処方され咽頭痛は軽快したが発熱は続いた。3日前から全身倦怠感も出現し増悪するため受診した。身長165cm，体重58kg。脈拍112/分，整。血圧108/58mmHg。眼瞼結膜は貧血様で，眼球結膜に黄染を認める。咽頭に発赤を認める。両側の頸部に圧痛を伴う径1.5cmのリンパ節を数個触知する。胸骨右縁第2肋間を最強点とするLevine 2/6の収縮期駆出性雑音を聴取する。呼吸音に異常を認めない。腹部は平坦，軟で，圧痛を認めない。右肋骨弓下に肝を2cm，左肋骨弓下に脾を3cm触知する。四肢に紫斑を認める。血液所見：赤血球232万，Hb 7.1g/dL，Ht 22％，白血球2,200（分葉核好中球21％，好酸球0％，好塩基球0％，単球19％，リンパ球40％，異型リンパ球20％），血小板1.8万。血液生化学所見：総蛋白6.5g/dL，アルブミン3.1g/dL，直接ビリルビン0.5mg/dL，間接ビリルビン2.2mg/dL，AST 36U/L，ALT 32U/L，LD 1,580U/L（基準120～245），尿素窒素16mg/dL，クレアチニン0.8mg/dL，血糖78mg/dL。CRP 2.1mg/dL。骨髄血塗抹May-Giemsa染色標本を下に示す。 この患者に認められるのはどれか。
- a.赤芽球低形成
- b.BCR/ABL融合遺伝子
- c.血清フェリチン高値
- d.GPIアンカー蛋白の欠損
- e.血清ハプトグロビン高値
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
発熱、汎血球減少、肝脾腫に骨髄の血球貪食像がそろえば血球貪食症候群を考え、先行する咽頭痛や異型リンパ球はEBウイルスなどのウイルス感染を誘因とした二次性を示唆します。本態はT細胞・NK細胞の制御破綻によるマクロファージの過剰活性化と高サイトカイン血症であり、活性化マクロファージから放出されるフェリチンが著明に上昇するため、血清フェリチン高値は診断と病勢評価の重要な指標です。ほかにLD高値、高トリグリセリド血症、低フィブリノゲン血症、可溶性IL-2受容体高値も特徴で、溶血を伴えばハプトグロビンは低下します。赤芽球低形成は赤芽球癆、BCR/ABLは慢性骨髄性白血病、GPIアンカー蛋白欠損は発作性夜間ヘモグロビン尿症の所見であり、汎血球減少を骨髄所見と特異的検査で切り分ける考え方は、急速に重症化しうる本症を見逃さないための基本になります。
解答・解説
正解はcです
所見の整理
・21歳男性。1週間前に38.5℃の発熱と咽頭痛で始まり、咽頭痛は治まったが発熱が続き、全身倦怠感が増悪している → ウイルス感染などの先行感染を起点とし、その後に全身性の病態が進行している。 ・眼瞼結膜の貧血、眼球結膜の黄染、間接ビリルビン優位の高ビリルビン血症（間接2.2mg/dL）、LD 1,580U/Lと著明高値 → 赤血球の破壊（溶血）を示唆する。AST・ALTはほぼ正常で、肝細胞障害による黄疸ではない。 ・胸骨右縁第2肋間のLevine 2/6収縮期駆出性雑音 → 貧血で心拍出量が増えたために生じる機能性雑音と考えられる。頻脈（112/分）も貧血・発熱で説明できる。 ・両側頸部の有痛性リンパ節腫脹、肝腫大（2cm）、脾腫（3cm） → リンパ網内系（リンパ節・肝・脾）の全身的な活性化。 ・四肢の紫斑と血小板1.8万 → 高度の血小板減少による出血傾向。 ・Hb 7.1g/dL、白血球2,200（好中球は2,200×0.21≒460/μLと高度減少）、血小板1.8万 → 3系統すべてが減少する汎血球減少。 ・異型リンパ球20％ → EBウイルス（Epstein-Barr virus）やサイトメガロウイルス（CMV）などのウイルス感染でみられる活性化リンパ球。 ・骨髄血塗抹May-Giemsa染色 → 大型のマクロファージ（組織球）が赤血球や血小板などの血球を細胞質内に取り込んでいる像（血球貪食像）がみられる。
診断へのプロセス
汎血球減少と肝脾腫・リンパ節腫脹をみたら、急性白血病やリンパ腫などの造血器腫瘍、再生不良性貧血、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）、全身性エリテマトーデスなどが鑑別にあがる。しかし本例では、ウイルス感染を思わせる先行症状と異型リンパ球の出現に加え、骨髄に血球貪食像が確認されており、ウイルス感染を契機とした二次性の血球貪食症候群（HPS：hemophagocytic syndrome、血球貪食性リンパ組織球症HLHとも呼ぶ）と診断できる。若年者で咽頭痛・頸部リンパ節腫脹・異型リンパ球を伴うことから、原因ウイルスとしてはEBウイルスが最も考えやすく、日本ではEBウイルス関連HLHの頻度が高いことも合致する。 血球貪食症候群の本態は、T細胞やNK細胞の制御がきかなくなり、マクロファージが過剰に活性化される状態である。インターフェロンγ、TNF-α、IL-6などのサイトカインが大量に放出され（高サイトカイン血症、サイトカインストーム）、発熱・肝脾腫が生じる。活性化したマクロファージは自己の血球を貪食するため汎血球減少となり、赤血球の破壊はLD上昇と間接ビリルビン上昇の原因となる。
設問の考え方
血球貪食症候群で特徴的に認められる検査所見を選ぶ。活性化マクロファージは大量のフェリチンを産生・放出するため、血清フェリチンは著明に上昇する。これは本症の診断基準にも含まれる重要な所見であり、病勢の指標にもなる。他の選択肢は、赤芽球癆、慢性骨髄性白血病、PNHなど別の疾患に特徴的な所見であるか、本例とは逆向きの変化である。
選択肢考察
- ×a. 赤芽球低形成
認められない。赤芽球低形成（骨髄で赤芽球だけが著しく減少する状態）は、赤芽球癆（胸腺腫、ヒトパルボウイルスB19感染、薬剤などが原因）に特徴的な所見である。再生不良性貧血でも赤芽球は減少するが、その場合は骨髄全体が低形成になる。血球貪食症候群の汎血球減少は、主にマクロファージによる血球の貪食とサイトカインによる造血抑制によるもので、赤芽球系だけが選択的に低形成になる病態ではない。
- ×b. BCR/ABL融合遺伝子
認められない。BCR/ABL融合遺伝子は、9番染色体と22番染色体の相互転座t(9;22)によって生じるフィラデルフィア（Ph）染色体上にでき、恒常的に活性化したチロシンキナーゼを産生する。慢性骨髄性白血病（CML）のほぼ全例と、Ph陽性急性リンパ性白血病でみられる。CMLでは白血球と血小板がむしろ増加し、本例の汎血球減少・異型リンパ球・血球貪食像とは合わない。
- ○c. 血清フェリチン高値
認められる。フェリチンは鉄を貯蔵する蛋白で、主にマクロファージなどの網内系細胞が産生する。血球貪食症候群では過剰に活性化したマクロファージから大量のフェリチンが放出され、さらにサイトカインがフェリチン合成を促すため、血清フェリチンは著しく上昇する。診断基準（HLH-2004）では500ng/mL以上が項目の一つであり、10,000ng/mLを超えるような異常高値は本症に特異性が高いとされる。治療反応性を追う指標としても用いられる。
- ×d. GPIアンカー蛋白の欠損
認められない。GPI（グリコシルホスファチジルイノシトール）アンカー蛋白の欠損は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）の特徴である。造血幹細胞のPIG-A遺伝子変異によりGPIアンカーが作れず、補体制御因子のCD55（DAF）やCD59が赤血球膜から失われ、補体による血管内溶血が起こる。PNHも溶血と汎血球減少を来しうるが、本例の異型リンパ球や骨髄の血球貪食像は説明できない。
- ×e. 血清ハプトグロビン高値
認められない。ハプトグロビンは血中に遊離したヘモグロビンと結合して処理される蛋白で、溶血があると消費されて低下ないし測定感度以下となる。本例は間接ビリルビン上昇とLD著明高値から赤血球破壊が起きていると考えられ、ハプトグロビンはむしろ低下が予想される。なお、ハプトグロビンは急性期蛋白の一つであり、溶血を伴わない炎症性疾患や組織傷害（急性心筋梗塞など）では上昇することがある。
血球貪食症候群（HPS／HLH）の分類
・一次性（家族性HLH）：パーフォリン遺伝子などの細胞傷害機能に関わる遺伝子異常によるもの。乳幼児に多い。 ・二次性：何らかの基礎疾患・誘因に伴うもの。成人の大部分はこちらである。 - 感染症関連：ウイルス関連血球貪食症候群（VAHS：EBウイルスが最多、CMV、ヘルペスウイルスなど）、細菌関連（BAHS）、真菌・結核など - 悪性腫瘍関連：リンパ腫関連血球貪食症候群（LAHS）など - 自己免疫・自己炎症疾患関連：SLE、成人Still病（マクロファージ活性化症候群：MASと呼ばれる）など
病態
T細胞・NK細胞の過剰な活性化 → IFN-γなどがマクロファージを活性化 → 高サイトカイン血症と血球貪食 → 発熱、肝脾腫、汎血球減少、肝障害、播種性血管内凝固（DIC）、多臓器不全。 【診断基準（HLH-2004）の主な項目】以下の8項目のうち5項目以上を満たす（または家族性HLHの遺伝子異常を証明する）。 1. 発熱（38.5℃以上） 2. 脾腫 3. 2系統以上の血球減少（Hb＜9g/dL、血小板＜10万/μL、好中球＜1,000/μL） 4. 高トリグリセリド血症（空腹時265mg/dL以上）または低フィブリノゲン血症（150mg/dL以下） 5. 骨髄・脾・リンパ節などでの血球貪食像 6. NK細胞活性の低下または欠如 7. 血清フェリチン500ng/mL以上 8. 可溶性IL-2受容体（sIL-2R）2,400U/mL以上 本例は少なくとも発熱、脾腫、血球減少、血球貪食像の4項目を満たし、フェリチン高値が確認されれば5項目となる。 【その他の特徴的な検査所見】LD著明高値、肝酵素上昇、高トリグリセリド血症（リポ蛋白リパーゼがサイトカインで抑制されるため）、フィブリノゲン低下・凝固異常（DIC）、可溶性IL-2受容体上昇。
治療
基礎疾患（感染症・腫瘍など）の治療に加え、副腎皮質ステロイド、シクロスポリン、エトポシドなどで過剰な免疫反応を抑える。重症例・難治例や家族性HLHでは造血幹細胞移植が考慮される。
汎血球減少の鑑別に役立つ特徴的所見
・再生不良性貧血：骨髄低形成（脂肪髄） ・PNH：GPIアンカー蛋白（CD55・CD59）欠損、血管内溶血 ・急性白血病：骨髄での芽球増加 ・巨赤芽球性貧血：大球性貧血、ビタミンB12・葉酸欠乏 ・血球貪食症候群：骨髄の血球貪食像、フェリチン著明高値
POINT
・発熱＋汎血球減少＋肝脾腫＋骨髄の血球貪食像 → 血球貪食症候群。 ・成人では二次性が多く、誘因はEBウイルスなどのウイルス感染、リンパ腫、自己免疫疾患など。異型リンパ球はウイルス感染の手がかり。 ・特徴的な検査所見：血清フェリチン著明高値、LD高値、高トリグリセリド血症、低フィブリノゲン血症、可溶性IL-2受容体高値。 ・溶血ではハプトグロビンは低下する（上昇ではない）。 ・赤芽球低形成は赤芽球癆、BCR/ABLはCML、GPIアンカー蛋白欠損はPNHの所見。