StudyMed医師国家試験
回別一覧 →

鉄はあるのに使えない―環状鉄芽球が教える骨髄異形成症候群の素顔

第99回医師国家試験 A問題 第33問

国試問題にチャレンジ

第99回 A問題 第33問

74歳の男性。発熱，咳および易疲労感のため来院した。3か月前から疲れやすさを自覚していたが，4日前から38℃ 台の発熱と咳とが出現した。意識は清明。体温38.6℃。脈拍96/分，整。血圧138/82mmHg。眼瞼結膜は蒼白。右下肺野にcoarse cracklesを聴取する。血液所見：赤血球210万，Hb 7.2g/dL，Ht 22％，網赤血球0.6％，白血球3,000（桿状核好中球3％，分葉核好中球46％，好酸球2％，好塩基球3％，単球12％，リンパ球34％），血小板8.2万。血液生化学所見：総蛋白6.5g/dL，アルブミン4.0g/dL，尿素窒素22mg/dL，クレアチニン1.6mg/dL，尿酸8.3mg/dL，総コレステロール126mg/dL，総ビリルビン0.8mg/dL，AST 40U/L，ALT 35U/L，LD 520U/L（基準176～353），Na 140mEq/L，K 4.2mEq/L，Fe 260μg/dL，フェリチン340ng/mL（基準20～120）。CRP 3.4mg/dL。骨髄血塗抹鉄染色標本を別に示す。 この疾患について正しいのはどれか。2つ選べ。

第99回 A問題 第33問の問題画像
  1. a.白血球機能異常はない。
  2. b.無効造血がみられる。
  3. c.2相性赤血球がみられる。
  4. d.白血病に移行することはない。
  5. e.Philadelphia染色体がみられる。
解答・解説を見る

対話形式の解説

ドクタードクター
今回は、高齢者の汎血球減少から骨髄異形成症候群、とくに環状鉄芽球を伴う病型の病態を問う問題だ。着眼点は「骨髄は働いているのに血球が出てこない理由」と「鉄が余っている意味」の2つ。まず血算全体を見て、どんな印象を持つかな。
医学生医学生
三系統とも下がっているので汎血球減少ですね。高齢者なので、まずは再生不良性貧血を考えてしまいました。
ドクタードクター
汎血球減少から入るのは正しい流れだよ。ただ、赤血球指数を計算してみると、MCVはおよそ105fLの大球性になる。そして網赤血球は貧血の程度のわりに低い。大球性の汎血球減少というと、何が鑑別に挙がる？
医学生医学生
ビタミンB12や葉酸の欠乏による巨赤芽球性貧血と、骨髄異形成症候群でしょうか。CBTの対策で「大球性の汎血球減少はこの2つ」と覚えました。
ドクタードクター
その通り。そこで決め手になるのが鉄の指標と骨髄の鉄染色だ。血清鉄もフェリチンも高い。つまり鉄は十分すぎるほどあるのに、ヘモグロビンの材料として使われずに溜まっている。骨髄の鉄染色では、赤芽球の核を取り巻くように青い鉄顆粒が輪状に並ぶ環状鉄芽球が見えている。
医学生医学生
ミトコンドリアでヘムを作れないから、鉄が核の周りのミトコンドリアに溜まって輪になるんですよね。生化学の講義でヘム合成の経路を習ったのがここでつながりました。
ドクタードクター
いい結びつけだね。環状鉄芽球は巨赤芽球性貧血や再生不良性貧血では説明できないから、骨髄異形成症候群のうち環状鉄芽球を伴う病型、昔でいう鉄芽球性不応性貧血と考えられる。では選択肢を見ていこう。まず無効造血はどうかな。
医学生医学生
骨髄では血球を作っているのに、末梢に出てこないということですか。
ドクタードクター
そう。骨髄は正〜過形成のことが多いのに、作られた前駆細胞が異常なので成熟途中でアポトーシスを起こし、骨髄内で壊れてしまう。LDと尿酸の上昇は骨髄内での細胞崩壊を、網赤血球の低値は末梢に出てこないことを、鉄の過剰はヘモグロビン合成に鉄が使われないことを反映している。全部が無効造血で説明できるから、これは正しい。
医学生医学生
2相性赤血球は、正直あまりイメージがわきません。
ドクタードクター
ヘム合成に障害のある異常クローン由来の小球性・低色素性の赤血球と、比較的正常な正〜大球性の赤血球が、血液中に混在している状態のことだ。2つの集団が並ぶからdimorphic、2相性と呼ぶ。塗抹では大小不同が目立ち、検査値では赤血球分布幅、つまりRDWが広がる。鉄芽球性貧血に特徴的な所見だから、これも正しい。
医学生医学生
平均のMCVだけ見ていると、その混在は見逃しそうですね。
ドクタードクター
まさにそこが注意点。平均値だけでなく分布を見る習慣をつけよう。次に、白血球の機能異常はないという選択肢はどうだろう。
医学生医学生
造血幹細胞の病気なら、白血球も影響を受けそうです。今回の肺炎もそれと関係ありますか。
ドクタードクター
鋭いね。骨髄異形成症候群は幹細胞レベルの異常だから、好中球にも脱顆粒や核の分葉不全、いわゆる偽Pelger-Huët核異常といった異形成が出て、殺菌能や遊走能が落ちる。数が減るうえに機能も悪いから感染しやすく、今回の肺炎もそれが背景と考えられる。だから「機能異常はない」は誤り。血小板も機能が落ちて出血傾向の原因になる。
医学生医学生
白血病に移行することはない、というのも違いますよね。前白血病状態と習いました。
ドクタードクター
その通りで誤りだ。経過中に骨髄の芽球が増えて急性骨髄性白血病へ移行しうる。ただし頻度は病型によって大きく異なり、芽球増加を伴う病型では高く、今回のような環状鉄芽球を伴い芽球が増えていない病型では比較的低いとされる。リスクは芽球比率、染色体異常、血球減少の程度を組み合わせたIPSS-Rなどで評価する。
医学生医学生
Philadelphia染色体は慢性骨髄性白血病のt(9;22)なので、これは関係ないですね。
ドクタードクター
正解。BCR-ABL1融合遺伝子を作るPh染色体は、慢性骨髄性白血病のほぼ全例と成人の急性リンパ性白血病の一部にみられるものだ。骨髄異形成症候群で代表的なのは5q−、−7や7q−、＋8、20q−など。5q−は臨床実習で聞いたことがあるかな。
医学生医学生
血液内科を回ったとき、5q−症候群にはレナリドミドが効くと教わりました。
ドクタードクター
よく覚えているね。発展として、環状鉄芽球はスプライシング因子SF3B1の変異と強く関連していて、最新のWHO分類ではSF3B1変異を伴う低芽球の病型として整理されている。この病型の貧血にはルスパテルセプトという薬も使われるようになった。低リスク群は輸血が治療の中心になるけれど、輸血を繰り返すと鉄過剰症が問題になるので鉄キレート療法を考える。高リスク群ではアザシチジンなどの低メチル化薬、適応があれば同種造血幹細胞移植が唯一の根治療法だ。
医学生医学生
もともと鉄が余っているのに輸血でさらに鉄が入るから、鉄の管理が大事なんですね。
ドクタードクター
その理解で十分だ。もう一つ臨床の注意点として、この病気では感染症と出血が主な死因になる。発熱で受診した高齢の汎血球減少の患者さんでは、背景に骨髄異形成症候群が隠れていないかを常に意識しておこう。

まとめ

高齢者の汎血球減少で大球性傾向と網赤血球低値を示し、血清鉄・フェリチンが高く骨髄に環状鉄芽球を認める場合は、環状鉄芽球を伴う骨髄異形成症候群を考えます。本症の本質は無効造血であり、骨髄は細胞に富むのに血球が成熟途中で壊れるため、LD・尿酸の上昇や鉄の蓄積を伴い、末梢血では小球性と正〜大球性の赤血球が混在する2相性赤血球がみられます。異常は幹細胞レベルにあるため白血球や血小板の機能異常も生じ、感染症や出血の原因となるほか、急性骨髄性白血病へ移行しうる前白血病状態でもあります。染色体異常は5q−、−7、＋8などが代表的で、Ph染色体は慢性骨髄性白血病の特徴として区別しておきましょう。「鉄はあるのに使えない」という病態を軸に検査所見を読み解く力は、貧血の鑑別全般に役立ちます。

解答・解説

正解はb, cです

所見の整理

・74歳男性。3か月前からの易疲労感（慢性の貧血症状）に、4日前から発熱・咳が加わった。 ・右下肺野のcoarse crackles、CRP 3.4mg/dL → 細菌性肺炎が疑われる。 ・血算：Hb 7.2g/dLの貧血、白血球3,000/μL、血小板8.2万/μLで三系統すべてが低下した汎血球減少。 ・赤血球指数：MCV（平均赤血球容積）＝Ht（％）÷RBC（万/μL）×1000＝22÷210×1000≒105fL、MCH（平均赤血球ヘモグロビン量）＝Hb（g/dL）÷RBC（万/μL）×1000＝7.2÷210×1000≒34pg → 軽度の大球性貧血。 ・網赤血球0.6％と低く、貧血の程度に見合った造血の亢進がない。 ・LD 520U/L、尿酸8.3mg/dLの上昇 → 骨髄内で生じた赤芽球が成熟前に壊れる（無効造血）ことによる細胞崩壊を反映する。 ・血清Fe 260μg/dL、フェリチン340ng/mLの高値 → 鉄は十分以上にあるのにヘモグロビン合成に利用されず、体内に蓄積している状態。 ・骨髄血塗抹の鉄染色（ベルリンブルー染色）で、赤芽球の核周囲を取り巻くように青い鉄顆粒が並ぶ環状鉄芽球（ringed sideroblast）がみられる。

診断へのプロセス

高齢者の汎血球減少で大球性傾向を示し、網赤血球が低く、鉄が過剰で、骨髄に環状鉄芽球を認める。これらから、骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome：MDS）のうち環状鉄芽球を伴う病型（従来の鉄芽球性不応性貧血 RARS、WHO 2016分類のMDS-RS）と診断する。血清ビタミンB12・葉酸欠乏による巨赤芽球性貧血も大球性の汎血球減少を示すが、環状鉄芽球や鉄過剰は説明できない。再生不良性貧血は骨髄低形成が主体で、環状鉄芽球はみられない。 今回の発熱・咳は、白血球（好中球）の減少と機能異常を背景とした肺炎と考えられる。MDSでは感染症や出血が主な死因となる。

設問の考え方

MDSの本質は「造血幹細胞のクローン性疾患で、骨髄は細胞に富むのに成熟した血球が末梢に出てこない（無効造血）」「血球に形態・機能異常（異形成）がある」「急性骨髄性白血病（AML）へ移行しうる前白血病状態である」という3点にある。これに環状鉄芽球を伴う病型の特徴（赤血球の2相性）を加えて各選択肢を判断する。

選択肢考察

  1. ×a.  白血球機能異常はない。

    誤り。MDSは造血幹細胞レベルの異常であるため、赤血球だけでなく白血球・血小板にも形態異常と機能異常が生じる。好中球では顆粒の減少（脱顆粒）や核の分葉不全（偽Pelger-Huët核異常）がみられ、殺菌能・遊走能などが低下する。そのため白血球数の減少以上に感染症を起こしやすく、本例の肺炎もこれを背景に生じたと考えられる。血小板も数の減少に加えて機能が低下し、出血傾向の原因となる。

  2. ○b.  無効造血がみられる。

    正しい。MDSの骨髄は多くの場合、正〜過形成であるにもかかわらず、造られた血球前駆細胞が異常なため成熟途中でアポトーシスを起こして骨髄内で壊れ、末梢血には十分に出てこない。これが無効造血であり、骨髄の細胞密度が高いのに汎血球減少となる理由である。本例の網赤血球低値、LDと尿酸の上昇（骨髄内での細胞崩壊）、血清鉄・フェリチンの高値（ヘモグロビン合成に鉄が使われず蓄積）は、いずれも無効造血を反映した所見である。

  3. ○c.  2相性赤血球がみられる。

    正しい。環状鉄芽球を伴う病型では、ミトコンドリアでのヘム合成障害をもつ異常クローン由来の小球性・低色素性の赤血球と、比較的正常な赤血球（正球性〜大球性）とが末梢血中に混在する。この2つの集団が並存する状態を2相性（dimorphic）赤血球と呼び、塗抹標本での赤血球大小不同や、赤血球の大きさの分布（赤血球分布幅 RDW）の拡大として現れる。鉄芽球性貧血に特徴的な所見である。

  4. ×d.  白血病に移行することはない。

    誤り。MDSは前白血病状態とされ、経過中に骨髄の芽球が増加して急性骨髄性白血病（AML）へ移行することがある。MDS全体では患者のおよそ3割程度が白血病化するとされるが、その頻度は病型・リスク分類によって大きく異なり、芽球増加を伴う病型では高く、本例のような環状鉄芽球を伴い芽球の増加がない病型では比較的低い。移行の危険度は芽球比率、染色体異常、血球減少の程度から改訂国際予後スコアリングシステム（IPSS-R）などで評価する。

  5. ×e.  Philadelphia染色体がみられる。

    誤り。Philadelphia（Ph）染色体は9番と22番染色体の相互転座t(9;22)(q34;q11)によってできる短い22番染色体で、BCR-ABL1融合遺伝子を生じる。慢性骨髄性白血病（CML）のほぼ全例と、成人急性リンパ性白血病（ALL）の一部にみられる。MDSでみられる代表的な染色体異常は、5q−（5番染色体長腕欠失）、−7/7q−、＋8、20q−などであり、Ph染色体はMDSの特徴ではない。

骨髄異形成症候群（MDS）の概要

・定義：造血幹細胞の後天的な遺伝子異常によるクローン性疾患。無効造血による血球減少、血球の異形成、AMLへの移行を特徴とする。 ・好発：高齢者（特に70歳以上）に多く、男性にやや多い。抗がん薬や放射線治療後に生じる治療関連MDSもある。 ・症状：貧血症状（易疲労感・息切れ）、好中球減少による感染症、血小板減少による出血。 ・末梢血：1系統以上の血球減少。大球性貧血が多い。好中球の低分葉（偽Pelger-Huët核異常）・脱顆粒、巨大血小板など。 ・骨髄：正〜過形成が多い。赤芽球の巨赤芽球様変化・多核、微小巨核球など。芽球の増加（20％未満。20％以上はAML）。 ・環状鉄芽球：核周囲の1/3以上を取り巻くように鉄顆粒が配列する赤芽球。ミトコンドリアに鉄が沈着したもので、スプライシング因子SF3B1遺伝子変異と強く関連する。WHO 2022分類では「SF3B1変異を伴い芽球が少ないMDS（MDS-SF3B1）」として整理され、環状鉄芽球15％以上がその代替基準とされる。

鉄芽球性貧血

ヘム合成が障害され、ミトコンドリアに鉄が蓄積する貧血の総称。 ・先天性：X連鎖性（ALAS2遺伝子異常）など。ビタミンB6が有効な例がある。 ・後天性：MDS（最多）、アルコール、薬剤（イソニアジドなど）、鉛中毒、銅欠乏など。 共通して血清鉄・フェリチンが高値で、2相性赤血球がみられる。

治療の概略

・低リスク群：赤血球輸血（輸血後鉄過剰症には鉄キレート療法）、エリスロポエチン製剤、5q−症候群ではレナリドミド、環状鉄芽球を伴う病型ではルスパテルセプトなど。 ・高リスク群：アザシチジンなどの低メチル化薬、適応があれば同種造血幹細胞移植（唯一の根治療法）。

POINT

・高齢者の汎血球減少＋大球性貧血＋網赤血球低値 → MDSを考える ・骨髄鉄染色で環状鉄芽球 → 鉄芽球性貧血（MDSの環状鉄芽球を伴う病型） ・無効造血：骨髄は細胞に富むのに末梢は血球減少。LD・尿酸上昇、血清鉄・フェリチン高値を伴う ・鉄芽球性貧血では小球性と正〜大球性の赤血球が混在する2相性赤血球がみられる ・MDSでは白血球・血小板の機能異常もあり、感染症・出血が死因となりやすい ・MDSはAMLへ移行しうる（前白血病状態） ・Ph染色体t(9;22)はCMLと一部のALL。MDSでは5q−、−7、＋8、20q−など

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。