血小板だけが減っている―ITPの治療は「胃の検査」から始まる
第118回医師国家試験 A問題 第59問
国試問題にチャレンジ
62歳の女性。出血斑を主訴に来院した。数か月前から四肢の出血斑に気付いた。最近，前胸部に点状出血が多数出現したため受診した。意識は清明。体温36.2℃。脈拍68/分，整。血圧118/72mmHg。前胸部と四肢に点状出血を認める。眼瞼結膜と眼球結膜とに異常を認めない。頸部リンパ節を触知しない。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。血液所見：赤血球360万，Hb 11.0g/dL，Ht 33％，白血球5,100（好中球53％，好酸球2％，単球6％，リンパ球39％），血小板2.6万。PT-INR 1.0（基準0.9～1.1），活性化部分トロンボプラスチン時間〈APTT〉30秒（基準対照32.2），血清FDP 5μg/mL（基準10以下）。血液生化学所見：総ビリルビン1.0mg/dL，直接ビリルビン0.2mg/dL，LD 210U/L（基準124～222），尿素窒素20mg/dL，クレアチニン0.7mg/dL。末梢血塗抹標本で白血球と赤血球とに異常を認めない。骨髄塗抹標本で巨核球の軽度増加を認める。造血細胞に形態異常を認めない。 治療方針の決定に有用な検査はどれか。
- a.尿素呼気試験
- b.血小板凝集能検査
- c.抗リン脂質抗体検査
- d.組織適合抗原〈HLA〉検査
- e.抗ADAMTS-13抗体検査
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
孤立性の血小板減少に加え、凝固・線溶検査が正常で溶血所見がなく、骨髄で巨核球が正常〜増加していれば、他疾患を除外したうえで免疫性血小板減少症（ITP）と診断します。成人ITPではピロリ菌感染の有無が治療の分岐点となり、陽性なら血小板数にかかわらず除菌療法を最初に行い、陰性や除菌無効例ではステロイド、次いでトロンボポエチン受容体作動薬・リツキシマブ・摘脾へと進みます。そのため、ピロリ菌の現感染を非侵襲的に判定できる尿素呼気試験が治療方針の決定に有用です。血小板凝集能は血小板機能異常症、抗リン脂質抗体は抗リン脂質抗体症候群、抗ADAMTS13抗体はTTP、HLA検査は移植や血小板輸血不応の評価に用いる検査であり、目的の違いを整理しておくことが大切です。「診断のための検査」と「治療を選ぶための検査」を区別して考える姿勢は、あらゆる疾患の診療に通じます。
解答・解説
正解はaです
所見の整理
・62歳女性。数か月前から四肢の出血斑、最近になって前胸部に多数の点状出血。発熱なし、全身状態は安定している。 ・皮膚の点状出血・紫斑といった表在性の出血は、血小板の数や機能の異常を示唆する（関節内出血や筋肉内血腫などの深部出血は凝固因子の異常を示唆する）。 ・貧血を示す眼瞼結膜所見なし、リンパ節腫大なし、肝脾腫なし。 ・血算：Hb 11.0g/dLとごく軽度の低下にとどまり、白血球数・分画は正常。血小板のみが2.6万/μLと著減している（孤立性血小板減少）。 ・凝固・線溶：PT-INR、APTT、FDPはいずれも基準範囲内。 ・溶血の指標：間接ビリルビン（総－直接＝0.8mg/dL）、LDは正常範囲。 ・末梢血塗抹：白血球・赤血球に異常なし（破砕赤血球や芽球を認めない）。 ・骨髄：巨核球が軽度増加し、造血細胞に形態異常（異形成）はない。
鑑別の流れ
血小板減少の原因は大きく、①骨髄での産生低下、②末梢での消費・破壊の亢進、③脾臓での分布異常（脾腫）に分けられる。 ・産生低下：再生不良性貧血、急性白血病、骨髄異形成症候群（MDS）などでは他系統の血球異常や骨髄の低形成・異形成・芽球増加を伴うことが多い。本例は他系統が保たれ、骨髄で巨核球はむしろ増加し、異形成もないため否定的である。 ・消費亢進：播種性血管内凝固（DIC）はPT・APTT延長やFDP上昇を伴うはずだが、いずれも正常。血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）は微小血管障害性溶血性貧血を伴い、破砕赤血球、間接ビリルビン・LDの上昇がみられるはずだが、これらがない。 ・脾腫による分布異常：脾を触知しない。 以上の除外を経て、骨髄巨核球の代償性増加という所見と合わせ、免疫性血小板減少症（immune thrombocytopenia：ITP）と診断する。ITPは特異的な確定検査がなく、他の血小板減少をきたす疾患を除外して診断する除外診断の疾患である。
設問の考え方
問われているのは「診断」ではなく「治療方針の決定」に役立つ検査である。成人ITPでは、Helicobacter pylori（ピロリ菌）感染があれば、血小板数にかかわらず除菌療法をまず行うことが推奨されている。除菌が成功すると半数前後の症例で血小板数の増加が得られ、副腎皮質ステロイドなどの免疫抑制療法を避けられる可能性がある。したがって、治療の第一歩を決めるためにピロリ菌感染の有無を調べる検査（尿素呼気試験など）が必要となる。
選択肢考察
- ○a. 尿素呼気試験
尿素呼気試験は、13Cで標識した尿素を内服させ、胃内のピロリ菌がもつウレアーゼにより分解されて生じる13CO2を呼気中で測定する検査であり、ピロリ菌の現感染を非侵襲的に高い精度で判定できる。ITPでピロリ菌陽性であれば、除菌療法（プロトンポンプ阻害薬またはボノプラザン＋アモキシシリン＋クラリスロマイシンの7日間投与）が第一選択となり、陰性であれば副腎皮質ステロイドから治療を開始する。このように結果によって治療方針が分かれるため、本問で最も有用な検査である。
- ×b. 血小板凝集能検査
血小板凝集能検査は、ADPやコラーゲン、リストセチンなどの刺激に対する血小板の凝集反応をみる検査で、血小板無力症やBernard-Soulier症候群などの血小板機能異常症、von Willebrand病が疑われるときに行う。ITPの病態は血小板の破壊亢進による数の減少であり、機能の評価は治療方針に影響しない。また本例のように血小板数が著しく少ない検体では、凝集能を正しく評価すること自体が難しい。
- ×c. 抗リン脂質抗体検査
抗リン脂質抗体検査（ループスアンチコアグラント、抗カルジオリピン抗体、抗β2グリコプロテインⅠ抗体）は、動静脈血栓症や習慣流産を特徴とする抗リン脂質抗体症候群（APS）の診断に用いる。APSでも血小板減少を伴うことはあるが、本例には血栓症の既往や症状がなく、ループスアンチコアグラントを示唆するAPTT延長もない。ITPの治療方針の決定には寄与しない。
- ×d. 組織適合抗原〈HLA〉検査
HLA検査は、同種造血幹細胞移植のドナー選択や、頻回輸血により抗HLA抗体が生じて血小板輸血の効果が得られない血小板輸血不応状態の際に、HLA適合血小板を選ぶ目的で行う。本例は移植の適応となる疾患ではなく、血小板輸血を繰り返している状況でもないため、治療方針の決定には役立たない。なお、ITPでは輸血した血小板も自己抗体によりすぐ破壊されるため、血小板輸血は重篤な出血時や手術時などに限られる。
- ×e. 抗ADAMTS-13抗体検査
ADAMTS13はvon Willebrand因子の巨大多量体を切断する酵素で、これに対する自己抗体（インヒビター）が生じると後天性TTPを発症する。ADAMTS13活性の著減と抗体の検出はTTPの診断に用いられる。TTPでは破砕赤血球を伴う溶血性貧血（LD・間接ビリルビン上昇）がみられるが、本例にはそれらがなく、TTPは否定的であるため検査の意義は乏しい。
ITPの病態
ITPは、血小板膜糖タンパク（GPⅡb/Ⅲaなど）に対する自己抗体が結合した血小板が、主に脾臓のマクロファージにFc受容体を介して捕捉・貪食されることで血小板寿命が短縮する自己免疫疾患である。さらに、自己抗体が骨髄巨核球にも作用して血小板産生を障害することも知られている。この破壊の仕組みは、自己抗体が赤血球に結合して脾臓で処理される自己免疫性溶血性貧血と同じである。 小児では感染後に急性発症し自然軽快することが多いのに対し、成人では慢性に経過することが多い。
ITPの検査所見の特徴
・孤立性の血小板減少（他系統の血球は正常） ・PT・APTT・フィブリノゲン・FDPは正常 ・骨髄では巨核球数が正常～増加（代償性） ・血小板関連IgG（PA-IgG）は上昇するが特異性は低い ・脾腫は通常認めない
成人ITPの治療の流れ（概略）
・ピロリ菌陽性：血小板数にかかわらず除菌療法をまず行う。日本の報告では除菌成功例の半数前後で血小板数の増加がみられる。ピロリ菌抗原と血小板膜抗原との分子相同性（交差反応）などが機序として考えられている。 ・ピロリ菌陰性または除菌無効で、血小板数がおおむね2万/μL未満あるいは出血症状がある場合：第一選択は副腎皮質ステロイド（プレドニゾロン）。 ・第二選択：トロンボポエチン受容体作動薬（エルトロンボパグ、ロミプロスチム）、リツキシマブ（抗CD20抗体）、摘脾など。 ・緊急時（重篤な出血、手術前など）：免疫グロブリン大量静注療法（マクロファージのFc受容体を飽和させ血小板の破壊を抑える）、ステロイドパルス療法、血小板輸血。 ・血小板数が保たれ出血症状がなければ、無治療で経過観察とすることもある。
血小板減少をきたす主な疾患と鑑別の手がかり
・DIC：PT・APTT延長、フィブリノゲン低下、FDP・Dダイマー上昇 ・TTP：破砕赤血球、溶血所見（LD・間接ビリルビン上昇、ハプトグロビン低下）、ADAMTS13活性著減 ・溶血性尿毒症症候群（HUS）：溶血＋血小板減少＋急性腎障害 ・再生不良性貧血、急性白血病、MDS：汎血球減少や芽球・異形成、骨髄所見 ・偽性血小板減少：EDTA依存性の血小板凝集。塗抹標本で血小板凝集塊を確認し、別の抗凝固剤で再検する ・薬剤性（ヘパリン起因性血小板減少症など）、肝硬変による脾機能亢進
POINT
・孤立性血小板減少＋凝固・線溶正常＋溶血所見なし＋骨髄巨核球正常～増加 → ITP（除外診断）。 ・成人ITPではピロリ菌感染の有無を調べ、陽性なら血小板数にかかわらず除菌療法を最初に行う。 ・陰性・除菌無効例ではステロイドが第一選択、次いでTPO受容体作動薬・リツキシマブ・摘脾。 ・抗ADAMTS13抗体はTTP、抗リン脂質抗体はAPS、血小板凝集能は血小板機能異常症の検査であり、ITPの治療方針決定には用いない。