指輪が入らない、声が低くなった―先端巨大症の診断は「抑えて確かめる」

所見の整理

・45歳男性。数年前から靴や指輪のサイズが合わなくなった → 成長期を過ぎた成人で手足の末端が徐々に大きくなっている（四肢末端肥大）。下腿浮腫はなく、むくみによる変化ではない。 ・声が低くなった → 喉頭軟骨や声帯の肥厚。 ・睡眠時のいびき → 舌の肥大（巨大舌）や咽頭・上気道の軟部組織肥厚による上気道狭窄で、睡眠時無呼吸症候群の合併が疑われる。 ・頭痛 → 下垂体腫瘍による鞍隔膜の伸展などが原因となりうる。 ・両手の写真：手指が太く、手全体が厚く大きい（軟部組織の肥厚と骨の肥大）。 ・合併症を示す所見：高血圧（148/92 mmHg）、糖尿病（空腹時血糖128 mg/dL・HbA1c 6.9％で、慢性高血糖を示す2項目がそろい糖尿病型）、脂質異常症（LDL 154 mg/dL）。 ・ALP 186 U/Lと、肝胆道系酵素に比べて上昇が目立つ → GH/IGF-Ⅰによる骨代謝回転の亢進（骨型ALPの上昇）が考えられる。P 4.5 mg/dLと高めであるのも、IGF-Ⅰが腎でのリン再吸収を高めるためと解釈でき、先端巨大症に矛盾しない。

診断

四肢末端肥大、声の変化、いびき、頭痛に、高血圧・耐糖能異常・脂質異常症が合併しており、成長ホルモン（GH）産生下垂体腺腫による先端巨大症が最も考えられる。

設問の考え方

先端巨大症の診断には、①GH過剰の証明（GHとIGF-Ⅰの高値）、②GHの自律性の証明（75g経口ブドウ糖負荷試験でGHが十分に抑制されない）、③原因病変の画像による確認（下垂体MRIで腺腫を描出）が必要である。GHは拍動性に分泌され、ストレスや睡眠でも変動するため、1回の随時GH値だけでは判断できない。そこで、GHの作用で肝臓から分泌され血中濃度が安定しているIGF-Ⅰと、ブドウ糖で抑制されるはずのGHが抑制されないことを確かめるOGTTを組み合わせる。 一方、インスリン負荷試験（ITT）は低血糖を誘発してGHやACTHの分泌予備能をみる「分泌刺激試験」であり、ホルモンが足りない状態（GH分泌不全症、下垂体機能低下症）を調べる検査である。GHの過剰を診断する目的には用いないため、本問で有用でないのはITTである。

先端巨大症の概要

・GHの過剰分泌による疾患で、原因のほとんどがGH産生下垂体腺腫である。骨端線が閉じる前に発症すると高身長を伴う下垂体性巨人症となり、閉じた後に発症すると骨の長さは伸びず、末端や軟部組織が厚く大きくなる先端巨大症となる。進行がゆっくりで、発症から診断まで長い年数を要することが多い。

主な症状・所見

・GH/IGF-Ⅰ過剰による症状：手足の容積の増大（指輪や靴が合わない）、特有の顔貌（眉弓部の膨隆、鼻・口唇の肥大、下顎の突出）、巨大舌、発汗過多、声の低音化、いびき・睡眠時無呼吸、手根管症候群、関節痛、咬合不全、心肥大、月経異常など。 ・合併症：高血圧、糖尿病（GHのインスリン拮抗作用）、脂質異常症、心筋症、睡眠時無呼吸症候群、大腸ポリープ・大腸癌、甲状腺結節など。これらが生命予後を悪化させる。 ・腫瘍による圧迫症状：頭痛、両耳側半盲などの視野障害、他の下垂体ホルモンの低下。 ・検査所見：IGF-Ⅰ高値、OGTTでGH非抑制、骨型ALP上昇、血清リン高値、尿中カルシウム増加など。単純X線で手指末節骨の花キャベツ状変形（カリフラワー様肥大）、踵の軟部組織の肥厚（heel pad肥厚）、トルコ鞍の拡大・二重底。 ・奇異性反応：TRHやLHRH投与でGHが上昇する、ドパミン作動薬でGHが低下するなどの反応がみられることがある（診断の補助）。

治療

・第一選択は経蝶形骨洞手術（内視鏡下または顕微鏡下）による腺腫摘出。 ・残存・再発例や手術困難例には薬物療法（ソマトスタチンアナログ：オクトレオチド、ランレオチド、パシレオチド／GH受容体拮抗薬：ペグビソマント／ドパミン作動薬：カベルゴリン）や放射線治療。

負荷試験の使い分け

・ホルモン過剰を疑う → 抑制試験：先端巨大症では75g OGTTでGHが抑制されない、Cushing病・Cushing症候群ではデキサメタゾン抑制試験でコルチゾールが抑制されない。 ・ホルモン不足を疑う → 刺激試験：GH分泌不全にはインスリン負荷試験、アルギニン負荷試験、GHRP-2負荷試験など。副腎不全には迅速ACTH試験など。