口内炎と汎血球減少が告げるメトトレキサート中毒―解毒の鍵は「活性型」葉酸

所見の整理

・77歳女性、身長145cm・体重40kgと小柄な高齢者。20年来の関節リウマチ（RA）に対しメトトレキサート（MTX）を内服していた。 ・2週間前から食欲不振・倦怠感、1週間前から口腔粘膜びらん、その後嘔吐・下痢。口内炎と消化管粘膜障害は、細胞分裂の盛んな粘膜上皮がMTXで障害されたことを示唆する典型的な症状である。 ・血算：Hb 10.0 g/dL、RBC 297万、Ht 32％から平均赤血球容積（MCV）＝Ht÷RBC×10＝32÷297×1000≒108 fLと大球性貧血。網赤血球0.1％と低く、骨髄での赤血球産生が低下している。白血球1,800（好中球52％より好中球数は約940/μLと1,000未満）、血小板8.0万と、三系統すべてが減少した汎血球減少である。 ・CRP 16 mg/dL、体温37.4℃、脈拍108/分。関節所見は軽度の腫脹・変形のみでRAの活動性の急激な悪化は考えにくく、好中球減少を背景とした感染症の合併が疑われる。 ・尿素窒素33 mg/dL、クレアチニン1.2 mg/dL。小柄な高齢女性では腎機能（推算糸球体濾過量）はかなり低下していると考えられ、嘔吐・下痢による脱水も加わっている。アルブミン3.0 g/dLと低い。ALT 82 U/Lと軽度の肝障害もある。 ・フィブリノゲン高値、PT-INR正常、APTT短縮気味で、Dダイマーの上昇は炎症に伴うものと考えられ、播種性血管内凝固（DIC）を示す所見ではない。

病態の推定

MTXは葉酸の代謝に必要なジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）を阻害し、DNA合成を抑える薬である。RAでは週1回の少量投与だが、腎機能低下（MTXは主に腎から排泄される）、低アルブミン血症、脱水、高齢・低体重、葉酸の補充不足などがあると血中濃度が高く・長く保たれ、重篤な副作用が出る。本例は、口内炎・消化器症状・大球性貧血を伴う汎血球減少・肝障害というMTX中毒の典型像を示しており、骨髄抑制による好中球減少に感染症を合併した状態と考えられる。

設問の考え方

MTXの中止と、血液培養採取後の広域抗菌薬（カルバペネム系）開始という初期対応はすでに行われている。次に必要なのはMTX中毒そのものに対する解毒、すなわちDHFRを介さずに細胞へ還元型葉酸を供給できる活性型葉酸（ホリナート、ロイコボリン）の投与である。あわせて輸液による脱水補正と尿量確保（MTXの排泄促進）、必要に応じてG-CSF（顆粒球コロニー刺激因子）や輸血による支持療法を行う。

MTXの作用機序と葉酸

葉酸は体内でジヒドロ葉酸を経てテトラヒドロ葉酸（活性型）に還元され、プリン塩基やチミジル酸の合成に使われる。MTXはこの還元を担うDHFRを強く阻害し、DNA合成を止める。分裂の盛んな細胞（骨髄、口腔・消化管粘膜、毛根など）ほど影響を受けやすい。

葉酸製剤の使い分け

・葉酸（通常の葉酸製剤）：RAでのMTX投与時に、副作用（口内炎、消化器症状、肝障害など）の予防として、最終のMTX内服から24〜48時間後に週1回程度併用する。ただしDHFRによる還元が必要なため、MTXが高濃度に残っている中毒時には効果が乏しい。 ・活性型葉酸（ホリナート、ロイコボリン）：DHFRを経ずに利用できるため、MTX中毒の解毒や、がん化学療法でのMTX大量療法後の救援（ロイコボリン救援療法）に用いる。

RAにおけるMTXの主な副作用

・骨髄抑制（汎血球減少）：重篤で致死的になりうる。腎機能障害、高齢、低アルブミン血症、脱水、葉酸非併用、誤って連日内服したことなどが危険因子。 ・口内炎、消化器症状、肝障害：葉酸欠乏に関連し、葉酸併用で軽減できる。 ・間質性肺炎：用量に依存しないアレルギー機序とされ、発熱・乾性咳嗽・呼吸困難で発症する。ステロイドで治療する。 ・感染症（ニューモシスチス肺炎、結核の再燃、B型肝炎の再活性化など）。 ・MTX関連リンパ増殖性疾患：MTX中止で自然退縮することがある。

MTX中毒への対応

MTXの中止、活性型葉酸の投与、十分な輸液による尿量確保（腎排泄の促進）、好中球減少にはG-CSF、高度の貧血・血小板減少には輸血、感染症の合併には広域抗菌薬で対応する。MTXの排泄を遅らせる薬（ST合剤、NSAIDs、プロトンポンプ阻害薬の一部など）の併用にも注意する。

発熱性好中球減少症

好中球数が500/μL未満、または1,000/μL未満で48時間以内に500/μL未満に低下すると予測される状態で、腋窩温37.5℃以上（口腔温38.0℃以上）の発熱を伴うもの。緑膿菌を含むグラム陰性桿菌をカバーする広域抗菌薬を速やかに開始する。