スパイクと顆粒状IgG―中高年のネフローゼ症候群は膜性腎症を疑え

所見の整理

・58歳の女性。毎年の健診では異常がなかったが、半年前にはじめて蛋白尿を指摘され、1か月前から両下腿の浮腫が出現・増悪した。数か月単位でゆっくり進行した経過である。 ・両下腿に圧痕性浮腫（指で押すとへこみが残る浮腫）がある。皮膚に異常はない。 ・尿所見：蛋白3＋だが、潜血陰性で沈渣の赤血球も0〜2/HPFと正常範囲であり、血尿を伴わない。尿糖も陰性。 ・随時尿の尿蛋白/クレアチニン比：280 mg/dL ÷ 70 mg/dL = 4.0 g/gCr。1日尿蛋白量に近似でき、3.5 g/日以上に相当する高度蛋白尿である。 ・血液：総蛋白5.3 g/dL、アルブミン2.6 g/dL（3.0 g/dL以下の低アルブミン血症）、LDLコレステロール213 mg/dL（脂質異常症）。 ・腎機能：クレアチニン1.3 mg/dL、eGFR 33.5 mL/分/1.73 m²と、中等度〜高度の低下（CKDステージG3b）。 ・血糖102 mg/dL、HbA1c 5.9％で糖尿病はない。抗核抗体は基準内、CRPも陰性である。 ・腎生検：PAM（過ヨウ素酸メセナミン銀）染色で糸球体基底膜の外側（上皮側）に突起状の構造（スパイク）がみられ、基底膜が肥厚している。蛍光抗体法ではIgGが糸球体係蹄壁に沿って細かい顆粒状に沈着している。Congo-Red染色は陰性である。

診断のプロセス

高度蛋白尿（3.5 g/日以上）と低アルブミン血症（3.0 g/dL以下）を満たし、浮腫と脂質異常症も伴うことから、ネフローゼ症候群と診断できる。 次に原因疾患を考える。中高年で、比較的ゆるやかに発症し、血尿を伴わないネフローゼ症候群では、一次性（原発性）のものとして膜性腎症と巣状分節性糸球体硬化症が主な鑑別となる。二次性のものとしては糖尿病性腎症、ループス腎炎、アミロイド腎症などを考えるが、本例は血糖・HbA1cが正常、抗核抗体陰性で皮膚所見もなく、Congo-Red染色陰性であるため、これらは否定的である。 最終的に、腎生検で基底膜のスパイク形成と係蹄壁に沿った顆粒状のIgG沈着という、膜性腎症に特徴的な所見が得られたことから、膜性腎症と診断できる。

成人ネフローゼ症候群の診断基準（日本）

①蛋白尿：3.5 g/日以上が持続する（随時尿の尿蛋白/クレアチニン比3.5 g/gCr以上も準じて扱う）。 ②低アルブミン血症：血清アルブミン3.0 g/dL以下（血清総蛋白6.0 g/dL以下も参考になる）。 ③浮腫、④脂質異常症（高LDLコレステロール血症）。 ①②が必須条件で、③④は必須ではないが重要な所見である。

成人の一次性ネフローゼ症候群の主な病型

・微小変化型：若年者に多く急激に発症。ステロイドによく反応するが再発しやすい。 ・膜性腎症：中高年に多い。成人の一次性ネフローゼ症候群で頻度が高い。緩徐に発症し、血尿は軽度。 ・巣状分節性糸球体硬化症：一部の糸球体の一部分が硬化する。ステロイド抵抗性のことが多い。 ・膜性増殖性糸球体腎炎：血尿を伴い、低補体血症を示すことが多い。

膜性腎症の病態と原因

・一次性（特発性）膜性腎症の多くは、足細胞表面のホスホリパーゼA2受容体（PLA2R）に対する自己抗体が原因であり、血中の抗PLA2R抗体の測定は診断や治療効果の判定に用いられる。上皮下に沈着するIgGはIgG4サブクラスが主体である。 ・二次性膜性腎症の原因：悪性腫瘍（胃癌・肺癌・大腸癌などの固形癌）、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデスのループス腎炎Ⅴ型、関節リウマチ、Sjögren症候群など）、感染症（B型肝炎ウイルス、梅毒など）、薬剤（ブシラミン、金製剤、D-ペニシラミン、NSAIDsなど）。高齢者では悪性腫瘍の検索が重要である。

膜性腎症の経過・合併症・治療

・自然寛解する例がある一方、一部は緩徐に腎機能が低下して末期腎不全に至る。 ・ネフローゼ状態では凝固能が亢進し、特に膜性腎症では腎静脈血栓症などの血栓塞栓症に注意する。 ・治療：減塩・浮腫に対する利尿薬、レニン・アンジオテンシン系阻害薬による蛋白尿の軽減、脂質異常症の治療に加え、ネフローゼ症候群を呈する例では副腎皮質ステロイドとシクロスポリンやシクロホスファミドなどの免疫抑制薬を併用する。難治例にはリツキシマブも用いられる。二次性では原因疾患の治療を優先する。

腎生検の主な染色と所見

・PAM染色：基底膜を黒く染める。膜性腎症のスパイク、膜性増殖性糸球体腎炎の基底膜二重化の観察に用いる。 ・蛍光抗体法：顆粒状沈着（免疫複合体型：膜性腎症、ループス腎炎、IgA腎症のメサンギウム沈着など）と線状沈着（抗GBM抗体病）を区別する。 ・Congo-Red染色：アミロイドの検出に用いる。