「メトトレキサートで効かない」その先へ―関節リウマチは待たずに一段上げる

所見の整理

・32歳女性。半年前から両側の手指・手関節・膝関節の痛みがあり、関節リウマチ（rheumatoid arthritis：RA）と診断されてメトトレキサート（MTX）を開始された。 ・MTXを増量しても関節痛が続き、仕事に支障が出ている。 ・身体所見：両側手関節、両側示指・中指の中手指節（MCP）関節、両側膝関節に腫脹と圧痛があり、左右対称性の多関節炎が持続している。皮疹はない。 ・検査：CRP 5.2mg/dLと炎症反応が高い。リウマトイド因子（RF）132 IU/mL、抗CCP抗体（抗環状シトルリン化ペプチド抗体）112 U/mLといずれも高値陽性。抗核抗体は陰性。血球数、肝機能（AST・ALT）、腎機能（クレアチニン）は正常範囲である。

診断の確認

小関節を含む対称性の多関節炎、RFと抗CCP抗体の高値陽性、CRP上昇から、関節リウマチの診断は妥当である。抗CCP抗体はRAに対する特異度が高い。抗核抗体陰性で皮疹もないことから全身性エリテマトーデスなどの膠原病は考えにくく、若年であることや末梢小関節の腫脹から、リウマチ性多発筋痛症や結晶誘発性関節炎、脊椎関節炎も合わない。

病状の評価と治療方針の考え方

RAの治療は、発症早期から抗リウマチ薬を十分に使って炎症を抑え、関節破壊が起こる前に寛解（またはそれが難しければ低疾患活動性）を達成することを目標とする（treat to target：T2T）。治療開始後およそ3か月で改善がみられない、または6か月で目標に達しない場合は、治療を強化して次の段階へ進むことが推奨されている。 本例は、MTXを十分量まで増量したにもかかわらず6か月時点で多数の関節に腫脹・圧痛が残り、CRPも高く、疾患活動性は高いままである。さらに、RF・抗CCP抗体の高値陽性、高い疾患活動性、多数の腫脹関節は、関節破壊が速く進む「予後不良因子」とされる。予後不良因子をもつMTX効果不十分例では、MTXに生物学的製剤（またはJAK阻害薬）を追加することが推奨される。したがって、生物学的製剤の投与が最も適切である。 なお、生物学的製剤の開始前には、結核（胸部エックス線、インターフェロンγ遊離試験など）やB型肝炎ウイルスの感染既往の有無をスクリーニングし、必要に応じて予防投与を行う。また、本例は妊娠可能年齢の女性であり、MTXは催奇形性があるため、挙児希望の有無を確認して避妊指導や薬剤選択を行うことも大切である。

関節リウマチの治療薬

・従来型合成抗リウマチ薬（csDMARD）：メトトレキサート（第一選択のアンカードラッグ）、サラゾスルファピリジン、レフルノミド、ブシラミン、イグラチモドなど。 ・生物学的製剤（bDMARD）：TNF阻害薬（インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ ペゴル）、IL-6受容体阻害薬（トシリズマブ、サリルマブ）、T細胞選択的共刺激調節薬（アバタセプト）。 ・分子標的型合成抗リウマチ薬（tsDMARD）：JAK阻害薬（トファシチニブ、バリシチニブなど）。帯状疱疹や、高齢・喫煙など危険因子をもつ例での心血管イベント・悪性腫瘍に注意が必要とされる。 ・副腎皮質ステロイド、NSAIDsは症状緩和の補助であり、関節破壊抑制の主役ではない。

治療の流れ（概略）

・第1段階：診断後、禁忌がなければ速やかにMTXを開始する（MTXが使えなければ他のcsDMARD）。短期間の少量ステロイド併用も可。 ・第2段階：3か月で改善なし、6か月で目標未達成の場合、予後不良因子（RF・抗CCP抗体高値、高疾患活動性、早期からの骨びらんなど）があれば生物学的製剤またはJAK阻害薬を追加する。予後不良因子がなければ別のcsDMARDへの変更・追加も選択肢となる。 ・第3段階：それでも効果不十分なら、別の生物学的製剤やJAK阻害薬に切り替える。

MTXの主な副作用

骨髄抑制、肝障害、間質性肺炎、感染症、口内炎など。葉酸を併用して副作用を予防する。腎機能低下例では慎重投与・禁忌となる。催奇形性があり、妊娠を希望する場合は一定期間前から中止する。

生物学的製剤開始前のスクリーニング

結核（胸部画像、インターフェロンγ遊離試験）、B型肝炎（HBs抗原、HBs抗体、HBc抗体）、ニューモシスチス肺炎のリスク評価など。