鼻・肺・腎をつなぐ一本の線―多発血管炎性肉芽腫症を見抜く「E→L→K」
第115回医師国家試験 D問題 第41問
国試問題にチャレンジ
44歳の女性。咳嗽と血痰を主訴に来院した。2か月前から左頰部痛，両耳痛，難聴および鼻出血が出現するようになった。その後，難聴は悪化し，4日前から咳嗽および血痰が出現したため受診した。意識は清明。体温37.7℃。脈拍84/分，整。血圧132/68mmHg。呼吸数18/分。SpO2 95％（room air）。左眼瞼下垂と左眼球突出を認める。左眼球結膜には充血と浮腫を認める。瞳孔の大きさや対光反射に異常を認めない。眼球運動は保たれているが左方視で複視を認める。両側鼓膜に発赤と腫脹を認める。鼻根部は軽度陥凹し，同部に圧痛を認める。鼻中隔穿孔を認める。心音に異常を認めない。右胸部背側下部の呼吸音の減弱を認める。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。表在リンパ節を触知しない。尿所見：蛋白1＋，潜血2＋，沈渣に赤血球20～29/HPF，赤血球円柱を認める。血液所見：赤血球468万，Hb 13.9g/dL，Ht 42％，白血球10,100（桿状核好中球30％，分葉核好中球45％，好酸球1％，好塩基球1％，単球6％，リンパ球17％），血小板41万。血液生化学所見：総蛋白6.7g/dL，アルブミン2.8g/dL，AST 11U/L，ALT 7U/L，LD 173U/L（基準120～245），ALP 217U/L（基準115～359），γ-GT 14U/L（基準8～50），CK 42U/L（基準30～140），尿素窒素18mg/dL，クレアチニン0.7mg/dL，Na 137mEq/L，K 3.6mEq/L，Cl 97mEq/L。CRP 21mg/dL。眼窩・副鼻腔単純CTの冠状断像（A）及び胸部単純CT（B）を下に示す。 最も考えられるのはどれか。
- a.肺癌
- b.悪性リンパ腫
- c.サルコイドーシス
- d.播種性真菌感染症
- e.多発血管炎性肉芽腫症〈Wegener肉芽腫症〉
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
上気道（副鼻腔炎・中耳炎・鼻中隔穿孔・鞍鼻）、肺（空洞を伴う多発結節）、腎（赤血球円柱を伴う糸球体腎炎）の3臓器病変がそろい、強い炎症反応を伴う場合は、多発血管炎性肉芽腫症（GPA）を考えます。GPAは典型的には上気道から肺、腎へと進行し、副鼻腔の肉芽腫が眼窩へ及ぶと眼球突出や複視を起こすことがあります。肺癌、悪性リンパ腫、サルコイドーシス、真菌感染症もそれぞれ一部の所見を説明しえますが、3臓器の病変を一元的に説明できるのはGPAであり、確定にはPR3-ANCA測定と生検が役立ちます。治療は高用量ステロイドにシクロホスファミドまたはリツキシマブを併用し、免疫抑制に伴う日和見感染の予防も重要です。診療科をまたいで散らばる症状を一つの病態として結びつける視点は、血管炎の早期診断と腎機能の保護に直結します。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
本例の所見は、病変の部位ごとにまとめると理解しやすい。 ①上気道（耳・鼻・副鼻腔）：2か月前からの左頰部痛（上顎洞の炎症）、鼻出血、両耳痛と進行する難聴、両側鼓膜の発赤・腫脹（中耳炎）、鼻根部の陥凹と圧痛、鼻中隔穿孔がみられる。鼻根部の陥凹は鼻中隔軟骨が壊れて鼻背が落ち込む鞍鼻の始まりと考えられ、鼻中隔穿孔とあわせて、上気道に組織を破壊する炎症が起きていることを示す。 ②眼窩：左眼瞼下垂、左眼球突出、左眼球結膜の充血・浮腫がある。瞳孔と対光反射は正常で、眼球運動も保たれているのに左方視で複視が出る。脳神経麻痺よりも、眼窩内の病変が眼球を押し出し、動きを物理的に妨げている状態（眼窩内の腫瘤）と考えられる。 ③下気道（肺）：4日前からの咳嗽と血痰、右背側下部の呼吸音減弱がある。 ④腎：尿蛋白1+、尿潜血2+、沈渣で赤血球20～29/HPFと赤血球円柱がある。赤血球円柱は、糸球体から出血していること（糸球体腎炎）を示す重要な所見である。尿素窒素とクレアチニンはまだ正常で、腎機能は保たれている段階である。 ⑤全身の炎症：37.7℃の発熱、白血球10,100/μLと桿状核好中球の増加（左方移動）、CRP 21 mg/dLの著明な上昇、血小板の軽度増加、低アルブミン血症がある。
画像所見
A（眼窩・副鼻腔CT冠状断像）：左上顎洞と左篩骨洞が軟部組織濃度の陰影で占められ、その病変は左眼窩の内側に及んでいる。左眼球突出や複視は、この眼窩内に広がった病変で説明できる。 B（胸部CT）：右肺尖部に壁の厚い空洞を伴う結節（腫瘤）がある。下肺野では、右下葉の背側を中心に浸潤影があり、左肺門周囲にも陰影がみられる。肺に多発する結節・浸潤影と空洞形成がみられる。
診断へのプロセス
血痰と肺の空洞性病変だけをみれば、肺癌、結核、真菌感染症なども鑑別に挙がる。しかし本例では、 ・上気道（副鼻腔・中耳・鼻中隔）の破壊性病変と眼窩への進展 ・肺の多発結節と空洞 ・赤血球円柱を伴う糸球体腎炎 という三つの臓器の病変が、強い炎症反応とともにそろっている。この「上気道→肺→腎」の組み合わせは、多発血管炎性肉芽腫症（granulomatosis with polyangiitis：GPA、旧称Wegener肉芽腫症）の典型像である。GPAは、典型的には上気道症状で始まり、肺病変、さらに腎病変へと順に進む（E→L→K）ことが知られており、本例の経過とも一致する。厚生労働省の診断基準でいう主要症状のうち、上気道・肺・腎の3項目を満たしている。ANCA（抗好中球細胞質抗体）の結果や生検所見は示されていないが、臨床像から最も考えられる診断はGPAである。実際には、PR3-ANCAの測定と、鼻腔・副鼻腔や腎などの生検で確定させる。
選択肢考察
- ×a. 肺癌
血痰と肺の空洞性病変からは、扁平上皮癌などの空洞を作りやすい肺癌も鑑別に挙がる。しかし44歳とやや若く、副鼻腔・中耳・鼻中隔の破壊性病変、眼窩病変、赤血球円柱を伴う糸球体腎炎を肺癌一つで説明することはできない。肺に病変が多発していることも、原発性肺癌としては合わない。
- ×b. 悪性リンパ腫
鼻腔原発のNK/T細胞リンパ腫（節外性NK/T細胞リンパ腫・鼻型）は、鼻中隔穿孔や顔面正中部の破壊性病変を起こし、GPAとの鑑別が問題になる疾患である。しかし、表在リンパ節腫脹はなく、LDも173 U/Lと正常で、悪性リンパ腫を示唆する所見に乏しい。さらに、赤血球円柱を伴う糸球体腎炎は悪性リンパ腫では説明しにくく、上気道・肺・腎の三臓器病変がそろった本例ではGPAのほうがはるかに考えやすい。
- ×c. サルコイドーシス
サルコイドーシスは非乾酪性類上皮細胞肉芽腫が全身に生じる疾患である。典型的な所見は、両側肺門リンパ節腫脹（BHL）、リンパ路に沿った粒状影、ぶどう膜炎（霧視・飛蚊症）、皮膚病変、心病変などで、血清ACEや可溶性IL-2受容体が上昇する。本例は縦隔・肺門リンパ節腫脹がはっきりせず、壊死を伴う肺の空洞、鼻中隔穿孔のような破壊性の上気道病変、急性炎症反応の著明な上昇、赤血球円柱を伴う糸球体腎炎は、いずれもサルコイドーシスとしては典型的ではない。
- ×d. 播種性真菌感染症
アスペルギルス症やムーコル症などの侵襲性真菌感染症は、副鼻腔から眼窩への破壊性病変や肺の空洞を起こしうる。しかし、これらは好中球減少、コントロール不良の糖尿病、副腎皮質ステロイドや免疫抑制薬の使用など、免疫が落ちた状態で起こるのが普通である。本例にはそのような背景がなく、真菌も証明されていない。また、赤血球円柱を伴う糸球体腎炎は真菌感染症では説明しにくい。ただし、GPAの治療で免疫抑制状態になった後に真菌感染症を合併することはあり、治療中には注意が必要である。
- ○e. 多発血管炎性肉芽腫症〈Wegener肉芽腫症〉
GPAは、上気道と肺の壊死性肉芽腫性炎症、小血管の壊死性血管炎、壊死性半月体形成性糸球体腎炎を特徴とするANCA関連血管炎である。本例では、副鼻腔炎・中耳炎・鼻中隔穿孔・鞍鼻の始まりといった上気道病変（E）、副鼻腔から眼窩への肉芽腫の進展、肺の多発結節と空洞（L）、赤血球円柱を伴う糸球体腎炎（K）がそろい、CRPの著明な上昇を伴っている。厚生労働省の診断基準で主要症状のうち上気道・肺・腎の3項目を満たし、最も考えられる診断である。本問ではANCAや生検の結果は示されていないが、確定診断にはPR3-ANCA（間接蛍光抗体法ではC-ANCAのパターン）の測定と、鼻腔・副鼻腔や腎などの生検で壊死性肉芽腫性炎症や壊死性半月体形成性糸球体腎炎を確認することが役立つ。
ANCA関連血管炎の比較
ANCA関連血管炎は、主に小血管（毛細血管・細小動静脈）を侵す血管炎で、次の三つがある。 ・多発血管炎性肉芽腫症（GPA）：上気道・肺の壊死性肉芽腫と糸球体腎炎が特徴である。PR3-ANCA（C-ANCA）陽性が多い（日本ではMPO-ANCA陽性例も少なくない）。 ・顕微鏡的多発血管炎（MPA）：肉芽腫を作らない。急速進行性糸球体腎炎と肺胞出血・間質性肺炎が中心で、MPO-ANCA（P-ANCA）陽性が多い。日本では最も頻度が高く、高齢者に多い。 ・好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA、旧称Churg-Strauss症候群）：気管支喘息やアレルギー性鼻炎が先行し、著明な好酸球増加と血管炎（多発単神経炎、紫斑など）が出る。MPO-ANCA陽性は約半数である。
GPAの臨床像
・上気道（E）：膿性鼻漏、鼻出血、副鼻腔炎、鞍鼻、鼻中隔穿孔、中耳炎、難聴。眼窩に肉芽腫が進展すると、眼球突出や複視を起こす（眼窩偽腫瘍）。眼では強膜炎・結膜炎もみられる。声門下狭窄を起こすこともある。 ・肺（L）：多発結節・腫瘤で、空洞を作りやすい。血痰、肺胞出血もみられる。 ・腎（K）：壊死性半月体形成性糸球体腎炎による急速進行性糸球体腎炎。免疫複合体の沈着が乏しいpauci-immune型である。 ・全身：発熱、体重減少、関節痛、紫斑、多発単神経炎など。
厚生労働省（旧厚生省）の診断基準の骨子
主要症状：①上気道（E）の症状、②肺（L）の症状、③腎（K）の症状、④血管炎による症状（紫斑、多関節炎、上強膜炎、多発性脳神経炎・多発単神経炎、虚血性心疾患、消化管出血、胸膜炎など） 主要組織所見：①E・L・Kの巨細胞を伴う壊死性肉芽腫性炎、②免疫グロブリンの沈着を伴わない壊死性半月体形成性腎炎、③小・細動脈の壊死性肉芽腫性血管炎 主要検査所見：PR3-ANCA（C-ANCA）陽性 確実例の判定：(a)上気道・肺・腎を含む主要症状3項目以上、(b)主要症状2項目以上と主要組織所見1項目以上、(c)主要症状1項目以上と主要組織所見1項目以上とPR3-ANCA陽性、のいずれかを満たすもの。
治療
寛解導入には、高用量の副腎皮質ステロイドに、シクロホスファミドまたはリツキシマブ（抗CD20抗体）を併用する。重症の腎病変や肺胞出血では血漿交換を考慮することがある。近年は補体C5a受容体拮抗薬のアバコパンを用いてステロイドを減量する治療も行われる。寛解維持にはリツキシマブやアザチオプリンなどを用いる。免疫抑制に伴うニューモシスチス肺炎の予防にST合剤を併用する。
POINT
・上気道（副鼻腔炎・中耳炎・鼻中隔穿孔・鞍鼻）＋肺（多発結節・空洞）＋腎（糸球体腎炎）の組み合わせはGPAである。 ・典型的には上気道→肺→腎の順に進行する（E→L→K）。 ・GPAの標識抗体はPR3-ANCA（C-ANCA）である。MPAとEGPAではMPO-ANCAが多い。 ・眼窩への肉芽腫の進展により、片側の眼球突出や複視を起こすことがある。 ・赤血球円柱は糸球体性の血尿を示し、腎機能が正常でも急速進行性糸球体腎炎への進行に注意する。 ・治療はステロイド＋シクロホスファミドまたはリツキシマブである。