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Philadelphia染色体を狙い撃て―B前駆細胞性ALLに効く分子標的薬の選び方

第114回医師国家試験 D問題 第22問

国試問題にチャレンジ

第114回 D問題 第22問

30歳の男性。貧血の精査のため来院した。昨年の健康診断では異常を指摘されなかったが，2週前から労作時息切れが出現したため自宅近くの診療所を受診したところ，貧血を指摘され精査のため紹介されて受診した。脈拍88/分，整。血圧122/78mmHg。眼瞼結膜は貧血様で眼球結膜に黄染を認めない。胸骨右縁第2肋間を最強点とする収縮期駆出性雑音を聴取する。呼吸音に異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。血液所見：赤血球302万，Hb 8.3g/dL，Ht 28％，白血球2,400（桿状核好中球3％，分葉核好中球28％，好酸球2％，単球5％，リンパ球62％），血小板5万。血液生化学所見：総蛋白7.4g/dL，アルブミン4.2g/dL，総ビリルビン0.5mg/dL，直接ビリルビン0.2mg/dL，AST 27U/L，ALT 19U/L，LD 948U/L（基準120～245），ALP 476U/L（基準115～359），尿素窒素12mg/dL，クレアチニン0.9mg/dL，尿酸8.5mg/dL，Na 140mEq/L，K 4.0mEq/L，Cl 102mEq/L，Ca 10.0mg/dL，P 6.0mg/dL。CRP 0.8mg/dL。骨髄血塗抹May-Giemsa染色標本を別に示す。異常細胞のペルオキシダーゼ染色は陰性で，表面マーカー解析ではCD10とCD19が陽性で，CD20とCD33は陰性であった。染色体検査でPhiladelphia染色体が検出された。 　この患者に投与すべき薬剤はどれか。

第114回 D問題 第22問の問題画像
  1. a.イマチニブ
  2. b.ゲフィチニブ
  3. c.リツキシマブ
  4. d.ブレオマイシン
  5. e.全トランス型レチノイン酸
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対話形式の解説

ドクタードクター
今回は、急性白血病の病型を見極めて、そこから治療薬を選ぶ問題だ。流れは3段階。骨髄性かリンパ性か、B系かT系か、そしてどんな遺伝子異常があるか。最後の遺伝子異常が、薬選びに直結するよ。まずは血液検査の全体像から読んでみよう。
医学生医学生
赤血球、白血球、血小板がすべて減っているので汎血球減少ですね。リンパ球が62%と多いのが気になりました。
ドクタードクター
比率だけを見ると誤解しやすいところだね。白血球2,400のうち好中球は約3割、絶対数にすると700台まで減っている。リンパ球が多く見えるのは、好中球が減った分の相対的な増加と考えられる。三系統がそろって減っているのは、骨髄で正常な造血が押しのけられているサインなんだ。
医学生医学生
LDと尿酸、リンも高いですね。腫瘍崩壊症候群がもう起きているんでしょうか。
ドクタードクター
鋭いけれど、断定は慎重にしたい。カリウム上昇やカルシウム低下、腎障害はそろっていないからね。これは腫瘍細胞が盛んに増えては壊れ、細胞内のLDや核酸由来の尿酸、リンが血中に出ている、つまり細胞回転が速く腫瘍量が多いことを反映していると読もう。治療開始時に腫瘍崩壊症候群を起こすリスクが高い、という意味で重要だ。骨髄では、N/C比が高く細胞質の乏しい、顆粒のない芽球がびまん性に増えている。
医学生医学生
臨床実習の血液内科で骨髄スメアを見せてもらったとき、芽球が一面に並んでいるのが急性白血病だと教わりました。ペルオキシダーゼ陰性なのでALLですか。
ドクタードクター
MPO陰性はALLを支持するけれど、AMLでも最未分化型や単球系、巨核球系は陰性になりうる。だから表面マーカーで確かめる必要がある。骨髄系のCD33は陰性で、B系のCD19が陽性。さらにCD10が陽性で、成熟B細胞のマーカーであるCD20は陰性だ。
医学生医学生
CD19とCD10が陽性でCD20が陰性なら、まだ未熟なB細胞、つまりB前駆細胞性ALLということですね。
ドクタードクター
その通り。そこにPhiladelphia染色体、つまりt(9;22)が加わる。9番のABL1と22番のBCRがつながってBCR-ABL1融合遺伝子ができ、その産物は常にスイッチが入ったチロシンキナーゼとして増殖シグナルを出し続ける。だからこの酵素を止めるイマチニブが投与すべき薬剤になる。
医学生医学生
イマチニブはCMLの薬というイメージが強かったです。CBTの勉強でもCMLとセットで覚えていました。
ドクタードクター
多くの人がそう覚えているね。でも標的はPh染色体そのものの産物だから、Ph陽性ALLにも有効なんだ。Ph陽性ALLは化学療法だけでは寛解を保ちにくい予後不良の病型だったけれど、チロシンキナーゼ阻害薬を多剤併用化学療法やステロイドと組み合わせることで成績が大きく改善した。ではゲフィチニブはどうだろう。
医学生医学生
同じチロシンキナーゼ阻害薬なので、効きそうな気もしてしまいます。
ドクタードクター
そこがひっかけだ。ゲフィチニブの標的はEGFRで、EGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺癌に使う薬。BCR-ABL1は阻害しない。リツキシマブはCD20に対する抗体だから、CD20陰性の本例では標的がない。ブレオマイシンはDNAを切断する抗腫瘍性抗生物質で、Hodgkinリンパ腫のABVD療法や胚細胞腫瘍のBEP療法で使い、肺線維症が有名な副作用だ。全トランス型レチノイン酸は、t(15;17)によるPML-RARAをもつ急性前骨髄球性白血病の分化誘導療法薬だね。
医学生医学生
APLはMPO強陽性でAuer小体が目立ち、DICを合併しやすいんでしたね。本例とは正反対です。
ドクタードクター
よく整理できている。薬は標的分子とセットで覚えると間違えにくい。BCR-ABL1にはイマチニブ、EGFRにはゲフィチニブ、CD20にはリツキシマブ、PML-RARAにはATRA、HER2にはトラスツズマブ、という具合だ。
医学生医学生
診断の段階で遺伝子異常まで確かめるのは、薬を選ぶためでもあるんですね。治療開始時に気をつけることはありますか。
ドクタードクター
まず腫瘍崩壊症候群の予防。本例は治療前から尿酸やリンが高いから、大量補液とアロプリノールやラスブリカーゼなどの尿酸降下薬をしっかり使う。ALLは中枢神経に再発しやすいので、メトトレキサートなどの髄腔内投与による予防も欠かせない。治療は寛解導入、地固め、維持と進み、Ph陽性例では寛解後に適応があれば同種造血幹細胞移植を検討する。
医学生医学生
イマチニブが効かなくなった場合はどうするんですか。
ドクタードクター
ダサチニブなど別のチロシンキナーゼ阻害薬への変更を考え、耐性変異のT315Iにはポナチニブが有効とされる。近年は抗CD19・CD3二重特異性抗体のブリナツモマブとの併用なども用いられているよ。Ph染色体は成人ALLで最も多い染色体異常で、年齢とともに頻度が上がる。成人のALLを見たら必ず確認する、と覚えておこう。

まとめ

汎血球減少とLD・尿酸・リンの上昇、骨髄での芽球増加から急性白血病を考え、MPO陰性、CD19・CD10陽性、CD33・CD20陰性からB前駆細胞性急性リンパ性白血病と診断できます。Philadelphia染色体t(9;22)はBCR-ABL1融合遺伝子を生み、恒常的に活性化したチロシンキナーゼが増殖を駆動するため、イマチニブなどのBCR-ABL1阻害薬を多剤併用化学療法と組み合わせるのが標準治療です。ゲフィチニブはEGFR変異肺癌、リツキシマブはCD20陽性B細胞腫瘍、ブレオマイシンはHodgkinリンパ腫や胚細胞腫瘍、ATRAは急性前骨髄球性白血病の薬であり、標的分子とのセットで整理すると混同を防げます。治療開始時は腫瘍崩壊症候群の予防と中枢神経浸潤予防が重要で、Ph陽性例では同種造血幹細胞移植も検討されます。遺伝子異常の同定が治療選択に直結するという考え方は、分子標的治療の時代の血液診療の基本です。

解答・解説

正解はaです

所見の整理

・30歳男性。1年前の健診では異常がなく、2週前から労作時息切れが出現した。短期間に進行した貧血が疑われる。 ・眼瞼結膜は貧血様で、胸骨右縁第2肋間に収縮期駆出性雑音を聴く。貧血で心拍出量が増え、血液の流速が上がって生じる機能性雑音と考えられる。黄疸はなく、肝脾腫も触れない。 ・血算: Hb 8.3g/dL、Ht 28%、赤血球302万からMCVは約93fLで正球性貧血。白血球2,400と減少し、好中球（桿状核＋分葉核）は31%、つまり好中球絶対数は約740/μLと減少している。リンパ球の比率が62%と高いのは、好中球が減った結果の相対的な増加と考えられる。血小板5万と減少。三系統の血球がそろって減っており、骨髄で正常造血が障害されている状態を示す。 ・生化学: LD 948U/Lと著明に上昇し、尿酸8.5mg/dL、P 6.0mg/dLも高値である。腫瘍細胞が盛んに増殖・崩壊して細胞内成分（LD、核酸由来の尿酸、リン）が血中に出ていることを反映する。ALPも軽度上昇している。CRPは0.8mg/dLとごく軽度。 ・骨髄血塗抹標本では、核/細胞質比（N/C比）が高く、細胞質に乏しく顆粒をもたない幼若な細胞（芽球）がびまん性に増えている。末梢血に芽球は出ていないが、骨髄が芽球で占拠されていることから急性白血病と考えられる。

診断への道筋

1. 急性骨髄性白血病（AML）か急性リンパ性白血病（ALL）かを見分ける。ミエロペルオキシダーゼ（MPO）染色陰性はALLを支持するが、AMLの一部（最未分化型、単球系、巨核球系など）も陰性になりうるため、表面マーカーで確認する。 2. 骨髄系マーカーのCD33が陰性、B細胞系マーカーのCD19が陽性、さらにCD10（common ALL抗原）が陽性で、成熟B細胞のマーカーであるCD20は陰性。これは未熟なB前駆細胞の性質であり、B前駆細胞性ALLと診断できる。 3. 染色体検査でPhiladelphia（Ph）染色体、すなわちt(9;22)(q34;q11)が検出された。したがってPh陽性ALLである。

治療の考え方

Ph染色体では9番染色体のABL1遺伝子と22番染色体のBCR遺伝子がつながり、BCR-ABL1融合遺伝子ができる。その産物であるBCR-ABL1蛋白は常に活性化したチロシンキナーゼとして働き、細胞増殖シグナルを出し続ける。Ph陽性ALLでは、このチロシンキナーゼを阻害する薬（イマチニブ、ダサチニブ、ポナチニブなど）を多剤併用化学療法や副腎皮質ステロイドと組み合わせることが標準治療である。設問は「投与すべき薬剤」であるため、病態の原因分子を直接標的とする薬を選ぶ。

選択肢考察

  1. ○a.  イマチニブ

    イマチニブはBCR-ABL1チロシンキナーゼのATP結合部位に結合し、その活性を阻害する分子標的薬である。BCR-ABL1が増殖の原動力となっているPh染色体陽性の白血病、すなわち慢性骨髄性白血病（CML）とPh陽性ALLに有効である。Ph陽性ALLはかつて化学療法だけでは寛解の維持が難しく予後が非常に悪い病型であったが、チロシンキナーゼ阻害薬を化学療法に併用することで寛解率と長期成績が大きく改善した。本例に投与すべき薬剤である。なお、イマチニブはKITやPDGFRも阻害するため消化管間質腫瘍（GIST）にも用いられる。

  2. ×b.  ゲフィチニブ

    ゲフィチニブもチロシンキナーゼ阻害薬だが、標的は上皮成長因子受容体（EGFR）である。EGFR遺伝子変異陽性の進行・再発非小細胞肺癌に用いられ、BCR-ABL1は阻害しないため白血病には用いない。副作用として間質性肺炎、皮疹、下痢、肝障害が重要である。

  3. ×c.  リツキシマブ

    リツキシマブはCD20に対するモノクローナル抗体で、CD20陽性のB細胞性非Hodgkinリンパ腫（R-CHOP療法など）や一部の自己免疫疾患に用いられる。本例の白血病細胞はCD20陰性であり、標的となる抗原がないため効果は期待できない。

  4. ×d.  ブレオマイシン

    ブレオマイシンはDNA鎖を切断する抗腫瘍性抗生物質で、Hodgkinリンパ腫のABVD療法（ドキソルビシン・ブレオマイシン・ビンブラスチン・ダカルバジン）や胚細胞腫瘍のBEP療法に用いられる。骨髄抑制が少ない一方で肺線維症（間質性肺炎）が重要な副作用である。ALLの治療薬ではない。

  5. ×e.  全トランス型レチノイン酸

    全トランス型レチノイン酸（ATRA）は、t(15;17)によるPML-RARA融合遺伝子をもつ急性前骨髄球性白血病（APL、FAB分類M3）で前骨髄球の分化を促す分化誘導療法薬である。APLの細胞はMPO強陽性で、アズール顆粒やAuer小体が目立ち、播種性血管内凝固（DIC）を合併しやすい。MPO陰性・CD33陰性のB前駆細胞性ALLである本例には用いない。副作用として分化症候群（発熱、呼吸困難、体液貯留など）が知られる。

急性リンパ性白血病（ALL）の概要

・リンパ系前駆細胞が腫瘍化して骨髄で増殖する。小児の白血病で最も多く、成人では急性白血病の約2割程度を占める。B細胞系が多く、T細胞系は縦隔腫瘤を伴いやすい。 ・症状は正常造血の抑制による貧血、感染、出血に加え、骨痛、リンパ節腫脹、肝脾腫、中枢神経浸潤などがある。 ・診断: 骨髄で芽球が増加。MPO陰性。表面マーカーでB系（CD19、CD79a、CD22、CD10）またはT系（細胞質CD3、CD7など）を確認する。TdT（末端デオキシヌクレオチジル転移酵素）陽性も未熟リンパ球の指標となる。

Philadelphia染色体陽性ALL

・t(9;22)(q34;q11)によりBCR-ABL1融合遺伝子が形成される。成人ALLで最も頻度の高い染色体異常で、年齢とともに頻度が上がり、成人B前駆細胞性ALLの約3割前後を占める。小児では数%と少ない。 ・BCR-ABL1にはCMLで主にみられるp210型と、Ph陽性ALLで多いp190型がある。 ・かつては最も予後不良な病型とされたが、チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）を併用する治療で成績が改善した。寛解後は適応があれば同種造血幹細胞移植が検討される。TKI耐性に関与するT315I変異にはポナチニブが有効である。近年は抗CD19・CD3二重特異性抗体ブリナツモマブとTKIの併用なども用いられる。

ALLの治療の流れ

寛解導入療法 → 地固め療法 → 維持療法の順に多剤併用化学療法を行い、中枢神経系に再発しやすいためメトトレキサートなどの髄腔内投与による中枢神経浸潤予防を併せて行う。治療開始時は腫瘍崩壊症候群（高尿酸血症、高カリウム血症、高リン血症、低カルシウム血症、急性腎障害）に注意し、大量補液や尿酸降下薬（アロプリノール、フェブキソスタット、ラスブリカーゼ）で予防する。本例では治療前から尿酸・リン・LDが高く、腫瘍量が多く細胞回転が速いことがうかがえるため、とくに注意が必要である。

ALLの予後不良因子

高年齢、初診時の白血球数が多いこと、完全寛解到達までに時間がかかること、Ph染色体やt(4;11)（KMT2A再構成）などの染色体異常、治療後の微小残存病変（MRD）陽性などがある。

分子標的薬と標的の対応（整理）

・イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ: BCR-ABL1（CML、Ph陽性ALL） ・ゲフィチニブ、エルロチニブ、オシメルチニブ: EGFR（非小細胞肺癌） ・リツキシマブ: CD20（B細胞リンパ腫） ・ATRA: PML-RARA（APL） ・トラスツズマブ: HER2（乳癌、胃癌）

POINT

・MPO陰性、CD19・CD10陽性、CD33陰性 → B前駆細胞性ALL。 ・Ph染色体 t(9;22) → BCR-ABL1融合遺伝子 → 恒常的に活性化したチロシンキナーゼ。 ・Ph陽性の白血病（CML、Ph陽性ALL）にはイマチニブなどのBCR-ABL1チロシンキナーゼ阻害薬を用いる。 ・ゲフィチニブ＝EGFR（肺癌）、リツキシマブ＝CD20、ブレオマイシン＝Hodgkinリンパ腫・胚細胞腫瘍、ATRA＝APL。 ・CD20陰性ではリツキシマブは効かない。

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。