脾腫と「すべてそろった顆粒球」―治療を決めるのはPhiladelphia染色体

所見の整理

・48歳の男性。健康診断で白血球増多を指摘されたが、発熱などの症状はない。 ・1か月前からの左腹部膨満感があり、左肋骨弓下に脾臓を5cm触れる。腹部CTでも脾臓の著明な腫大を認める。自覚している膨満感は、この腫大した脾臓が腹腔内を圧排するためと解釈できる。 ・白血球46,000/μLと著増している。分画をみると、芽球（1％）、前骨髄球（3％）、骨髄球（5％）、後骨髄球（10％）、桿状核球（15％）、分葉核球（54％）というように、幼若な細胞から成熟好中球まで顆粒球系の各成熟段階の細胞がそろって出現している。好塩基球5％、好酸球2％と、好塩基球が増えている。 ・Hb 13.8g/dLで貧血はなく、血小板37万/μLは正常上限からやや多めである。 ・LD 350U/Lと上昇しており、細胞の増殖・崩壊が亢進していることを示唆する。尿酸は6.8mg/dLと正常上限付近である。

診断へのプロセス

白血球増多の原因には、感染症などによる反応性のものと、造血器腫瘍によるものがある。本例は発熱などの感染徴候がないにもかかわらず白血球が著増し、骨髄球・後骨髄球などの幼若顆粒球が末梢血に出現している。さらに脾腫とLD上昇を伴うことから、腫瘍性の増殖が考えられる。 急性骨髄性白血病では、芽球が大量に増える一方で中間の成熟段階の細胞がほとんど見られない「白血病裂孔」が特徴となる。本例は芽球が1％にすぎず、芽球から分葉核好中球まで途切れなく出現しており、白血病裂孔はない。成熟能を保ったまま顆粒球が増える骨髄増殖性腫瘍のパターンであり、好塩基球増加と著明な脾腫を伴う点から、慢性骨髄性白血病（CML）の慢性期が最も疑われる。

設問の考え方

CMLは、9番染色体と22番染色体の相互転座t(9;22)(q34;q11)によって生じるPhiladelphia（Ph）染色体と、その上に形成されるBCR::ABL1融合遺伝子が病因である。この融合遺伝子がコードするBCR-ABL1蛋白は常に活性化したチロシンキナーゼであり、細胞増殖を促進し続ける。 CMLの確定診断には、Ph染色体またはBCR::ABL1融合遺伝子の証明が必須である。しかも、この異常を標的とするチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）が治療の第一選択となるため、これを証明することがそのまま治療方針の決定に直結する。さらに、Ph染色体以外の付加的染色体異常の有無は病期（移行期・急性期への進行）の評価や予後の判断にも用いられる。したがって、治療方針の決定に最も重要なのは骨髄の染色体検査である。

慢性骨髄性白血病（CML）の概要

造血幹細胞レベルで生じたBCR::ABL1融合遺伝子によって、成熟能を保ったまま顆粒球系を主体とする血球が増え続ける骨髄増殖性腫瘍である。中高年に多く、初診時の多くは無症状で、健康診断の白血球増多で見つかることが多い。症状が出る場合は、脾腫による腹部膨満感、全身倦怠感、体重減少などである。

検査所見の特徴

・末梢血: 白血球の著増（芽球から成熟好中球まで各段階の顆粒球が出現し、白血病裂孔はない）、好塩基球・好酸球の増加。血小板は正常～増加することが多い。 ・NAPスコアの低下。 ・血清LD、ビタミンB12（およびその結合蛋白）、尿酸の上昇。 ・骨髄: 顆粒球系を主体とする著明な過形成。 ・確定診断: Ph染色体（G分染法）またはBCR::ABL1融合遺伝子（FISH法、RT-PCR法）の証明。

病期

慢性期 → 移行期 → 急性期（急性転化）と進行する。急性転化すると芽球が急増し、急性白血病に似た病態となる。転化した芽球は骨髄性が多いが、リンパ性のこともある。なお、2022年のWHO分類第5版では、TKI時代になって移行期の意義が薄れたとして、慢性期と急性期（blast phase）の2期に整理された。

治療

慢性期の第一選択はBCR-ABL1チロシンキナーゼ阻害薬（イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブなど）の内服である。T315I変異などで耐性を示す場合はポナチニブなどが用いられる。治療効果は血液学的効果、細胞遺伝学的効果（Ph染色体の消失）、分子遺伝学的効果（RT-PCRによるBCR::ABL1転写産物量の減少）の段階で評価する。TKIの登場により、慢性期患者の生命予後は一般人口に近づいた。TKI抵抗性の症例や急性期では同種造血幹細胞移植が検討される。

白血球増多の鑑別のポイント

・類白血病反応（重症感染症など）: NAPスコアは上昇し、原因疾患の改善で回復する。 ・急性骨髄性白血病: 芽球の増加と白血病裂孔。 ・他の骨髄増殖性腫瘍（真性赤血球増加症、本態性血小板血症、原発性骨髄線維症）: Ph染色体は陰性で、JAK2、CALR、MPLなどの遺伝子変異が見られることが多い。