カルシウムチャネルが狙われる―Lambert-Eaton症候群の陰に潜む肺小細胞癌

Lambert-Eaton症候群（Lambert-Eaton myasthenic syndrome, LEMS）は、神経筋接合部の神経終末（シナプス前膜）にあるP/Q型電位依存性カルシウムチャネル（VGCC）に対する自己抗体によって、アセチルコリンの放出が減少し、筋力低下を来す自己免疫疾患である。 LEMSの約半数は悪性腫瘍に合併する傍腫瘍性神経症候群（腫瘍が直接浸潤・転移するのではなく、腫瘍に対する免疫反応などを介して離れた部位の神経が障害される病態）として発症し、その原因腫瘍の大部分は肺小細胞癌である。肺小細胞癌は神経内分泌系の性質をもち、腫瘍細胞自体がVGCCを発現しているため、腫瘍に対して作られた抗体が神経終末のVGCCにも結合してしまうと考えられている。 したがって本問では、LEMSと肺癌（特に小細胞癌）の結びつきを想起すればよい。重症筋無力症と胸腺腫の組み合わせとの混同に注意が必要である。

Lambert-Eaton症候群の臨床像

・症状：近位筋（特に下肢近位筋）優位の筋力低下と易疲労性。眼瞼下垂や複視などの眼症状は重症筋無力症より目立たない。 ・自律神経症状：口渇、便秘、勃起障害、発汗低下など（自律神経のアセチルコリン放出も障害されるため）。 ・腱反射：低下または消失する。 ・筋力の一時的改善：短時間の随意収縮の直後に筋力や腱反射が一時的に回復する現象がみられる。

神経反復刺激試験（電気生理検査）

・安静時の複合筋活動電位（CMAP）の振幅が低い。 ・低頻度刺激（2〜5Hz）で漸減（waning）を示す。 ・高頻度刺激（20〜50Hz）または短時間の最大随意収縮後に、振幅が著明に増大（waxing、漸増）する。これはカルシウムが神経終末に蓄積してアセチルコリン放出が一時的に回復するためで、LEMSに特徴的である。

重症筋無力症との比較

・障害部位：LEMSはシナプス前（VGCC）、重症筋無力症はシナプス後（アセチルコリン受容体、MuSKなど）。 ・合併腫瘍：LEMSは肺小細胞癌、重症筋無力症は胸腺腫。 ・初発症状：LEMSは下肢近位筋の筋力低下、重症筋無力症は眼瞼下垂・複視が多い。 ・反復刺激：LEMSは高頻度刺激で漸増、重症筋無力症は低頻度刺激で漸減。 ・腱反射：LEMSは低下、重症筋無力症は通常保たれる。

治療

・腫瘍合併例では原因腫瘍の治療（肺小細胞癌に対する化学療法など）が最優先で、腫瘍の制御により神経症状も改善しうる。 ・対症療法として、カリウムチャネルを遮断して神経終末の脱分極を延長しアセチルコリン放出を増やす3,4-ジアミノピリジン（アミファンプリジン）が用いられる。コリンエステラーゼ阻害薬を併用することもある。 ・免疫療法として、副腎皮質ステロイド、免疫グロブリン大量静注療法、血漿交換療法などを行う。

代表的な腫瘍と傍腫瘍性神経症候群の組み合わせ

・肺小細胞癌：LEMS（抗VGCC抗体）、抗Hu抗体関連の脳脊髄炎・感覚性ニューロパチー・自律神経障害、小脳変性症など ・卵巣奇形腫：抗NMDA受容体脳炎 ・精巣腫瘍：抗Ma2抗体関連脳炎 ・乳癌・婦人科癌：抗Yo抗体関連の傍腫瘍性小脳変性症 ・Hodgkinリンパ腫：抗Tr（DNER）抗体、抗mGluR1抗体関連の小脳失調 ・胸腺腫：重症筋無力症