「痛くない潰瘍」と「過去のショック」―ペニシリンが使えない梅毒の治療薬選び
第113回医師国家試験 E問題 第48問（連問）
国試問題にチャレンジ
連問の共通文
次の文を読み，48と49の問いに答えよ。 23歳の男性。陰茎の潰瘍を主訴に来院した。 現病歴：1週間前に陰茎に潰瘍が出現し，次第に拡大するため受診した。潰瘍部に疼痛はない。頻尿や排尿時痛もない。 既往歴：14歳時に肺炎球菌性肺炎。アンピシリン/スルバクタム投与後に血圧低下と全身の皮疹を認めた。 生活歴：喫煙は20本/日を3年間。飲酒は機会飲酒。不特定多数の相手と性交渉がある。 現症：意識は清明。身長170cm。体重74kg。体温36.3℃。脈拍80/分，整。血圧128/68mmHg。呼吸数12/分。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。神経診察に異常を認めない。下腿に浮腫を認めない。陰茎に潰瘍を認める。 検査所見：赤沈32mm/1時間。血液所見：赤血球418万，Hb 13.3g/dL，Ht 42％，白血球9,900（桿状核好中球14％，分葉核好中球66％，好酸球2％，好塩基球3％，単球9％，リンパ球6％），血小板20万。血液生化学所見：総蛋白7.6g/dL，アルブミン4.2g/dL，尿素窒素20mg/dL，クレアチニン1.0mg/dL，Na 137mEq/L，K 4.2mEq/L，Cl 105mEq/L。免疫血清学所見：CRP 3.2mg/dL，抗HIV抗体スクリーニング検査陰性，尿中クラミジア抗原陰性，RPR 32倍（基準1倍未満），TPHA 80倍未満（基準80倍未満）。
潰瘍部の写真を別に示す。 適切な抗菌薬はどれか。
- a.セフェム系
- b.キノロン系
- c.ペニシリン系
- d.カルバペネム系
- e.テトラサイクリン系
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
性的活動性の高い若年者にみられる無痛性で辺縁の硬い陰部潰瘍は、第1期梅毒の硬性下疳を考え、有痛性なら性器ヘルペスを考えます。RPR陽性・TPHA陰性は感染早期か生物学的偽陽性を示し、臨床像と合わせて判断します。梅毒治療の第一選択はペニシリン系ですが、アナフィラキシーの既往がある場合は、交差アレルギーの可能性があるセフェム系・カルバペネム系も含めてβラクタム系を避け、テトラサイクリン系（ドキシサイクリン、ミノサイクリン）を選びます。テトラサイクリン系は妊婦や8歳未満の小児には原則使わず、治療開始後のJarisch-Herxheimer反応を薬剤アレルギーと区別することも重要です。診断だけでなく既往歴から安全な薬剤を選ぶ視点は、あらゆる感染症診療の基本となります。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・23歳男性。不特定多数の相手との性交渉歴がある。性感染症（STI: sexually transmitted infection）の高リスク者である。 ・1週間前から陰茎に潰瘍が出現し拡大しているが、疼痛はない（無痛性潰瘍）。 ・頻尿や排尿時痛はなく、尿中クラミジア抗原は陰性である。尿道炎を主体とする淋菌感染症やクラミジア感染症は考えにくい。 ・抗HIV抗体スクリーニングは陰性である。 ・RPR 32倍と陽性だが、TPHA（Treponema pallidum hemagglutination：梅毒トレポネーマ赤血球凝集反応）は80倍未満で、まだ陰性である。 ・赤沈32mm/1時間、白血球9,900、CRP 3.2mg/dLと、軽度の炎症反応がみられる。 ・既往歴として、14歳時にアンピシリン/スルバクタム投与後に血圧低下と全身の皮疹が出現している。ペニシリン系薬によるアナフィラキシーと考えるべき病歴である。
診断のプロセス
性的活動性の高い若年男性に生じた陰部潰瘍では、まず性感染症を考える。陰部潰瘍をきたす代表的な性感染症は梅毒と性器ヘルペスである。性器ヘルペスは小水疱が集まって出現し、破れてできるびらん・浅い潰瘍に強い疼痛を伴うのが特徴である。一方、第1期梅毒でみられる硬性下疳は、辺縁が硬く盛り上がった無痛性の潰瘍である。本例の潰瘍は痛みがなく、写真でも単発の潰瘍がみられることから、硬性下疳がまず考えられる。性感染症以外の陰部潰瘍としてBehçet病や固定薬疹、接触皮膚炎なども鑑別に挙がるが、性交渉歴と血清所見からは考えにくい。 血清学的には、脂質抗原（カルジオリピン）に対する抗体をみる非トレポネーマ検査のRPR（rapid plasma reagin）が陽性で、トレポネーマ抗原に対する抗体をみるTPHAは陰性である。「RPR陽性・TPHA陰性」の組み合わせは、感染早期（トレポネーマ抗体がまだ検出限界に達していない時期）か、生物学的偽陽性（BFP: biological false positive。SLEや抗リン脂質抗体症候群、妊娠などで起こる）を意味する。本例は臨床像から感染早期の第1期梅毒と判断できる（続く設問で、1か月後にトレポネーマ抗体の上昇が確認されている）。
設問の考え方
梅毒の第一選択薬はペニシリン系抗菌薬である。しかし本例はアンピシリン/スルバクタムで血圧低下と全身の皮疹、すなわちアナフィラキシーを起こした既往がある。ペニシリン系は使用すべきではない。セフェム系やカルバペネム系も同じβラクタム環をもつ。アナフィラキシーの既往がある患者では交差反応の危険があるので、安全のためβラクタム系以外の薬剤を選ぶ。梅毒に有効な非βラクタム系薬の代表はテトラサイクリン系（ドキシサイクリン、ミノサイクリン）であり、これが本例の適切な選択となる。
選択肢考察
- ×a. セフェム系
セフェム系もβラクタム系抗菌薬である。梅毒トレポネーマに対してはセフトリアキソンなどに抗菌活性があり、海外ではペニシリンの代替薬として使われることもある。しかしペニシリン系とセフェム系の間には交差アレルギーが起こりうる。特にアミノペニシリン（アンピシリン、アモキシシリン）は、セファレキシンやセファクロルなど一部のセフェム系と側鎖の構造が似ている。本例はアンピシリン/スルバクタムでアナフィラキシー（血圧低下と全身の皮疹）を起こしており、βラクタム系を避けて別の系統の薬剤を選ぶのが妥当である。
- ×b. キノロン系
ニューキノロン系は梅毒トレポネーマに対して臨床的な有効性が確立しておらず、梅毒の治療薬には含まれない。ペニシリンが使えないときに選ぶ代替薬はキノロン系ではなくテトラサイクリン系である。
- ×c. ペニシリン系
ペニシリン系は梅毒の第一選択薬である。梅毒トレポネーマにはペニシリン耐性が報告されておらず、アモキシシリン内服やベンザチンペニシリンG筋注が用いられる。しかし本例は、ペニシリン系のアンピシリン（βラクタマーゼ阻害薬スルバクタムとの合剤）の投与後に血圧低下と全身の皮疹をきたしている。アナフィラキシーの既往がある薬剤系統を再投与すると、致死的な反応を招くおそれがある。したがって本例では使用すべきではない。
- ×d. カルバペネム系
カルバペネム系もβラクタム環をもつ。ペニシリンとの交差反応の頻度は低いとされるが、ゼロではない。アナフィラキシーの既往がある患者にあえて投与する理由はない。また、カルバペネム系は梅毒の標準治療薬ではない。広域抗菌薬を不必要に使うと耐性菌の選択にもつながるため、不適切である。
- ○e. テトラサイクリン系
テトラサイクリン系は細菌のリボソーム30Sサブユニットに結合して蛋白合成を阻害する。βラクタム系とは構造も作用機序も異なるため、ペニシリンとの交差アレルギーはない。梅毒トレポネーマに有効で、ペニシリンアレルギー患者に対する代替薬として位置づけられている。ドキシサイクリン（海外の標準的な用法では早期梅毒に100mg 1日2回・14日間）や、国内ではミノサイクリンが用いられる。本例はペニシリン系でアナフィラキシーを起こした既往があるため、テトラサイクリン系が適切である。ただし妊婦や8歳未満の小児では、歯の着色・骨への沈着の問題から原則として使用しない。
梅毒の病期と臨床像
・第1期（感染後約3週〜）: 感染部位（陰茎、外陰部、口唇など）に初期硬結ができ、潰瘍化して硬性下疳となる。いずれも無痛性で、所属リンパ節が無痛性に腫れる（無痛性横痃）。無治療でも数週で自然に消えるため、見逃されやすい。 ・第2期（感染後約3か月〜）: トレポネーマが血行性に全身へ広がる。バラ疹（体幹の淡い紅斑）、手掌・足底の丘疹性梅毒疹、扁平コンジローマ、梅毒性脱毛などがみられる。 ・潜伏梅毒: 症状はないが血清反応は陽性である。 ・晩期（第3期・第4期）: ゴム腫、心血管梅毒（大動脈炎、大動脈瘤）、神経梅毒（脊髄癆、進行麻痺）。なお神経梅毒は早期梅毒の段階でも起こりうる。
陰部潰瘍の鑑別
・梅毒（硬性下疳）: 無痛性、単発のことが多い、辺縁が硬い。 ・性器ヘルペス: 有痛性、小水疱が集まってびらん・浅い潰瘍となる、多発しやすい、再発を繰り返す。 ・軟性下疳（Haemophilus ducreyi）: 有痛性で辺縁が軟らかい潰瘍。国内ではまれである。 ・Behçet病: 有痛性の陰部潰瘍に、口腔内アフタ、眼症状、皮膚症状を伴う。
梅毒の治療
・第一選択: ペニシリン系。国内ではアモキシシリン内服（例: 1日1,500mg。第1期では2〜4週間が目安）が広く用いられてきた。2021年からは、早期梅毒で単回筋注のベンザチンペニシリンGも使えるようになった。 ・ペニシリンアレルギー: テトラサイクリン系（ドキシサイクリン、ミノサイクリン）。 ・マクロライド系（アジスロマイシン）は耐性株が多く、推奨されない。 ・妊婦ではテトラサイクリン系を使えない。ペニシリンアレルギーのある妊婦では、脱感作をしたうえでペニシリンを投与する方法がとられる（海外のガイドライン）。 ・治療開始後24時間以内に、発熱・悪寒・皮疹の増悪などが起こることがある。これはJarisch-Herxheimer反応とよばれ、死滅したトレポネーマに対する反応である。薬剤アレルギーと区別する必要がある。
ペニシリンアレルギーと交差反応
ペニシリン系、セフェム系、カルバペネム系、モノバクタム系はいずれもβラクタム系である。側鎖の構造が似ている薬剤どうしでは交差反応が起こりやすい。アナフィラキシーなど即時型の重いアレルギーの既往がある場合は、βラクタム系以外の薬剤を選ぶのが安全である。
POINT
・性的活動性の高い若年者の無痛性陰部潰瘍では、第1期梅毒（硬性下疳）を考える。有痛性なら性器ヘルペスを考える。 ・梅毒治療の第一選択はペニシリン系である（アモキシシリン内服、ベンザチンペニシリンG筋注）。 ・ペニシリンアレルギーがある場合の代替薬はテトラサイクリン系（ドキシサイクリン、ミノサイクリン）である。ただし妊婦には使わない。 ・βラクタム系（ペニシリン、セフェム、カルバペネム）の間には交差アレルギーがありうる。アナフィラキシーの既往があれば、βラクタム系以外を選ぶ。 ・RPR陽性・TPHA陰性は、感染早期か生物学的偽陽性を意味する。