健診の白血球3万5千とPhiladelphia染色体―原因分子を狙い撃つイマチニブの論理

所見の整理

・43歳男性。自覚症状はなく、健診で白血球増多を指摘された。 ・左肋骨弓下に脾を3cm触知し、脾腫がある。表在リンパ節腫大はない。 ・白血球35,000/μLと著増。分画をみると、芽球と前骨髄球が各2％、骨髄球5％、後骨髄球7％、好中球は桿状核4％・分葉核60％であり、未熟な細胞から成熟好中球まで各成熟段階の顆粒球が連続的に出現している。途中の段階が抜け落ちる「白血病裂孔」はない。 ・好酸球8％、好塩基球7％と、特に好塩基球の増加が目立つ。 ・Hb 12.8g/dL（成人男性としては軽度低値）、血小板35万/μL（基準上限付近）。 ・血清ビタミンB12が8,600pg/mLと著明高値。顆粒球が産生するビタミンB12結合蛋白（トランスコバラミン）が増えることによる。 ・骨髄血塗抹（A）：顆粒球系細胞が著しく増え、各成熟段階の細胞がそろって認められる過形成骨髄。 ・骨髄染色体分析（B）：9番と22番染色体の相互転座 t(9;22)(q34;q11.2)、すなわちPhiladelphia（Ph）染色体（長腕が短くなった22番染色体）を認める。 ・FISH（蛍光 in situ ハイブリダイゼーション）解析（C）：BCR と ABL1 のシグナルが融合しており、BCR-ABL1 融合遺伝子が存在する。

診断へのプロセス

無症状の白血球増多に脾腫を伴う場合、骨髄増殖性腫瘍を考える。成熟段階のそろった顆粒球増加（白血病裂孔なし）、好塩基球・好酸球の増加、血清ビタミンB12著増は慢性骨髄性白血病（CML：chronic myeloid leukemia）に典型的である。Ph染色体と BCR-ABL1 融合遺伝子の証明により診断が確定する。芽球は末梢血で2％と少なく、無症状であることから慢性期と考えられる。

設問の考え方

CMLの本態は、BCR-ABL1 融合遺伝子から作られる恒常的に活性化したチロシンキナーゼ（BCR-ABL）である。したがって治療はこのキナーゼを阻害するチロシンキナーゼ阻害薬（TKI：tyrosine kinase inhibitor）が第一選択であり、選択肢の中ではイマチニブが該当する。他の選択肢は、それぞれ別の疾患の分子標的や分化誘導を狙った薬剤であり、病態との対応で判断する。

CMLの概要

造血幹細胞レベルで t(9;22)(q34;q11.2) が起こり、22番染色体上の BCR と9番染色体上の ABL1 が融合する。生じたBCR-ABL蛋白は常に活性化したチロシンキナーゼとして働き、顆粒球系を中心に細胞を無秩序に増殖させる。この転座で短くなった22番染色体をPhiladelphia（Ph）染色体と呼ぶ。中高年に多く、健診での白血球増多を契機に見つかることが多い。

検査所見の特徴

・白血球著増（数万〜数十万/μL）。各成熟段階の顆粒球がそろって出現し、白血病裂孔がない（急性骨髄性白血病では芽球と成熟好中球の間の段階が欠ける）。 ・好塩基球・好酸球の増加。 ・血小板は正常〜増加することが多い。 ・好中球アルカリホスファターゼ（NAP）スコアの低下（類白血病反応では上昇し、鑑別に有用）。 ・血清ビタミンB12、LDH、尿酸の上昇。 ・脾腫。 ・確定診断は染色体分析（Ph染色体）、FISHまたはRT-PCRによる BCR-ABL1 融合遺伝子の証明。

病期

無治療では慢性期から移行期を経て急性転化期へ進み、急性転化すると急性白血病と同様に予後不良となる。現在のTKI治療下では、多くの患者が慢性期のまま長期生存できる。

治療と効果判定

・慢性期の初期治療：TKI（イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブなど）。 ・効果判定：血液学的効果、細胞遺伝学的効果（Ph陽性細胞の割合）、分子遺伝学的効果（定量PCRによる BCR-ABL1 mRNA量）を経時的に評価する。 ・TKI抵抗性の原因として ABL1 キナーゼ領域の点変異があり、T315I 変異にはポナチニブなどが用いられる。 ・TKI抵抗例・不耐容例、急性転化例では同種造血幹細胞移植も考慮される。 ・かつてはインターフェロンαやヒドロキシカルバミド（ハイドロキシウレア）が中心であったが、TKIの登場により治療体系は一変した。

選択肢の薬剤と対象疾患の整理

・イマチニブ：BCR-ABL（CML、Ph陽性急性リンパ性白血病）、KIT（消化管間質腫瘍：GIST） ・ゲフィチニブ：EGFR（EGFR変異陽性非小細胞肺癌） ・ボルテゾミブ：プロテアソーム（多発性骨髄腫） ・ATRA、亜ヒ酸：PML-RARA（APL）