HbA1cは正常、なのにpH 6.99―数日で膵β細胞が消える劇症1型糖尿病とDKA初期治療
第113回医師国家試験 D問題 第23問
国試問題にチャレンジ
32歳の女性。腹痛と悪心を主訴に来院した。毎年，健診は受診しているが，これまで異常を指摘されたことはない。5日前から37℃台の発熱と咽頭痛があったが，軽い感冒と考えてそのままにしていた。昨日夜から上腹部痛と悪心を自覚し，今朝になり受診した。意識は清明。身長158cm，体重46kg。脈拍96/分，整。血圧102/58mmHg。腹部に圧痛は認めない。尿所見：蛋白（－），糖3＋，ケトン体3＋。血液所見：赤血球510万，Hb 15.0g/dL，Ht 45％，白血球11,500，血小板27万。血液生化学所見：クレアチニン1.2mg/dL，アミラーゼ270U/L（基準37～160），空腹時血糖328mg/dL，HbA1c 6.2％（基準4.6～6.2），トリグリセリド388mg/dL，LDLコレステロール58mg/dL，HDLコレステロール28mg/dL，血清総ケトン体1,885μmol/L（基準130以下）。CRP 2.0mg/dL。動脈血ガス分析：pH 6.99，PaCO2 22.1Torr，PaO2 83.5Torr，HCO3－ 5.2mEq/L。腹部単純CTで異常を認めない。生理食塩液の輸液を開始した。 次に行うべきなのはどれか。
- a.輸液のみで経過をみる。
- b.スルホニル尿素薬を投与する。
- c.フィブラート系薬を投与する。
- d.持効型インスリンを皮下注射する。
- e.速効型インスリンを持続静注する。
対話形式の解説
ドクター
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高血糖・ケトーシス・代謝性アシドーシスがそろえば糖尿病ケトアシドーシス（DKA）であり、腹痛や悪心が前面に出て急性腹症と紛らわしいことがあります。著しい高血糖なのにHbA1cがほぼ正常で、感冒様症状の先行や膵酵素上昇を伴う場合は、膵β細胞が数日で破壊される劇症1型糖尿病を考えます。DKA治療の柱は十分な生理食塩液の輸液に続く速効型インスリンの少量持続静注とカリウム補充で、輸液単独、インスリン分泌促進薬、持効型インスリン皮下注は急性期の治療として不適切です。高トリグリセリド血症はインスリン不足によるLPL活性低下が原因で、インスリン治療で改善が期待できます。血糖とHbA1cの食い違いから発症の速さを読み取り、病態に即した初期治療を選ぶ力は、救急外来で致死的な代謝失調を見逃さないための基本です。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・32歳女性。毎年の健診で異常の指摘はなく、もともと糖尿病はなかったと考えられる。 ・5日前から微熱と咽頭痛（感冒様症状）が先行し、前夜から上腹部痛・悪心が出現した。 ・脈拍96/分とやや頻脈、血圧102/58mmHgとやや低め。Hb 15.0g/dL、Ht 45％と血液濃縮傾向があり、クレアチニン1.2mg/dLとやせ型の若年女性としては高めで、浸透圧利尿による脱水が示唆される。 ・腹部に圧痛はなく、腹部単純CTでも異常がないため、腹膜炎・胆石症・消化管穿孔などの外科的な腹部疾患は考えにくい。 ・尿糖3＋、尿ケトン体3＋、血清総ケトン体1,885μmol/L（基準130以下）と著明なケトーシスがある。 ・動脈血ガスでpH 6.99、HCO3－ 5.2mEq/Lと高度の代謝性アシドーシスがあり、PaCO2 22.1Torrと呼吸性代償（過換気）がみられる。 ・血糖328mg/dLと著しい高血糖であるにもかかわらず、HbA1cは6.2％と基準上限にとどまる。 ・アミラーゼ270U/Lと軽度上昇している。トリグリセリド388mg/dLと高値、HDLコレステロール28mg/dLと低値である。
診断へのプロセス
高血糖、ケトーシス、代謝性アシドーシス（pH＜7.3、HCO3－＜15mEq/L程度が目安）の3つがそろっており、糖尿病ケトアシドーシス（diabetic ketoacidosis：DKA）と診断できる。DKAではしばしば腹痛・悪心・嘔吐がみられ、急性腹症と紛らわしいことがある。 次に背景の糖尿病の型を考える。HbA1cは過去1～2か月の平均血糖を反映するため、血糖が300mg/dLを超えているのにHbA1cがほぼ正常であることは、高血糖がごく最近（数日単位）に急激に生じたことを意味する。さらに、感冒様症状の先行、膵外分泌酵素（アミラーゼ）の上昇、短期間でケトアシドーシスに至った経過を合わせると、劇症1型糖尿病が最も考えられる。劇症1型糖尿病は膵β細胞が数日のうちにほぼ完全に破壊され、内因性インスリン分泌が枯渇する病型であり、治療が遅れると致死的になる。なお、アミラーゼの軽度上昇は劇症1型糖尿病でしばしばみられる膵外分泌組織への炎症の波及を反映したもので、腹部CTに異常がないことからも、急性膵炎が糖尿病の原因になったと考える必要はない。 高トリグリセリド血症と低HDLコレステロール血症は、インスリン作用不足によりリポ蛋白リパーゼ（LPL）の活性が低下し、トリグリセリドに富むリポ蛋白が処理されなくなったための二次性脂質異常症である。
設問の考え方
DKA治療の柱は、(1)十分な輸液による脱水の補正、(2)インスリンの持続静注によるケトン体産生の停止と高血糖の是正、(3)カリウムなどの電解質補正、(4)誘因の検索と治療、である。本例ではすでに生理食塩液の輸液が開始されているので、次に行うべきことは速効型インスリン（またはインスリン静注に適した超速効型）の少量持続静注である。
選択肢考察
- ×a. 輸液のみで経過をみる。
誤り。輸液は脱水と循環血液量の回復に必須で、血糖もある程度は低下させるが、DKAの本態はインスリンの絶対的欠乏である。インスリンがなければ脂肪分解と肝でのケトン体産生が止まらず、アシドーシスは改善しない。特に劇症1型糖尿病では内因性インスリン分泌がほぼ消失しているため、外からのインスリン投与なしでは救命できない。
- ×b. スルホニル尿素薬を投与する。
誤り。スルホニル尿素薬は膵β細胞のスルホニル尿素受容体に結合してATP感受性Kチャネルを閉じ、インスリン分泌を促す薬である。β細胞が破壊されてインスリンを分泌する能力がない1型糖尿病（とくに劇症1型）では効果がない。また経口薬は作用発現が遅く調節も難しいため、DKAのような急性代謝失調の治療には用いない。
- ×c. フィブラート系薬を投与する。
誤り。本例の高トリグリセリド血症はインスリン作用不足によるLPL活性低下が原因の二次性のもので、インスリン投与により代謝状態が改善すれば多くは自然に低下する。生命にかかわるのはケトアシドーシスであり、脂質異常症の治療薬を優先する理由はない。改善後も高値が持続する場合に初めて薬物療法を検討する。
- ×d. 持効型インスリンを皮下注射する。
誤り。持効型インスリンは約24時間にわたり平坦に作用する基礎インスリン製剤で、効果の発現が遅く、急速な血糖・ケトン体の是正や細かな用量調節には向かない。さらに脱水や末梢循環不全がある状態では皮下からの吸収が不安定になる。DKA急性期は静脈内投与が原則であり、持効型の皮下注射は状態が安定し経口摂取が可能になった後、持続静注から皮下注射へ移行する段階で用いる。
- ○e. 速効型インスリンを持続静注する。
正しい。速効型インスリンは静注すると速やかに作用し、半減期が短いため血糖値をみながら投与速度を細かく調整できる。インスリンが補充されると、筋・脂肪組織への糖の取り込みが回復し、肝での糖新生が抑えられて高血糖が是正されるとともに、脂肪分解とケトン体産生が止まりアシドーシスが改善する。一般に0.1単位/kg/時程度の少量持続静注で開始し、急激すぎる血糖低下（脳浮腫の危険）を避けつつ、血糖・電解質・血液ガスを頻回に確認する。インスリンにより細胞内へカリウムが移動して低カリウム血症をきたしやすいため、カリウム補充も併せて行う。
劇症1型糖尿病
膵β細胞が数日の経過で急激かつほぼ完全に破壊され、発症直後から高度のインスリン欠乏に陥る1型糖尿病の亜型である。日本を含む東アジアに多く、日本では急性発症の1型糖尿病の約2割を占めるとされる。膵島関連自己抗体（GAD抗体など）は通常陰性である。 特徴は以下のとおり。 ・感冒様症状（発熱、咽頭痛など）や腹痛・悪心・嘔吐などの消化器症状が先行することが多い。 ・高血糖症状の出現からおおむね1週間前後でケトーシスまたはケトアシドーシスに至る。 ・発症が急激なため、著しい高血糖に比してHbA1cは正常～軽度上昇にとどまる。 ・アミラーゼ、リパーゼ、エラスターゼ1などの膵外分泌酵素がほとんどの例で上昇する。 ・妊娠中や出産直後に発症することがあり、この場合は胎児死亡の危険が高い。 ・発症時点で内因性インスリン分泌（Cペプチド）がほぼ枯渇しており、生涯インスリン治療が必要になる。 日本糖尿病学会の診断基準（2012）では、次の3項目をすべて満たすものを劇症1型糖尿病と診断する。 (1) 糖尿病症状発現後1週間前後以内でケトーシスあるいはケトアシドーシスに陥る（初診時尿ケトン体陽性、または血中ケトン体上昇）。 (2) 初診時の血糖値が288mg/dL以上、かつHbA1c（NGSP値）が8.7％未満。 (3) 発症時の尿中Cペプチドが10μg/日未満、または空腹時血清Cペプチドが0.3ng/mL未満かつグルカゴン負荷後（または食後2時間）血清Cペプチドが0.5ng/mL未満。 本例は(1)(2)を満たし、Cペプチドは未測定だが、先行感染症状と膵酵素上昇も合わせて劇症1型糖尿病が強く疑われる。
DKAの治療の要点
・輸液：まず生理食塩液を十分量（成人では最初の1時間に1L前後が目安）投与し、その後は脱水の程度、血清Na、尿量に応じて調節する。 ・インスリン：速効型インスリンを少量持続静注する。血糖が250～300mg/dL程度まで下がったら、ブドウ糖を含む輸液に切り替えてインスリン投与を継続し、ケトアシドーシスが消失するまで続ける（血糖だけを指標にインスリンを止めない）。 ・カリウム：DKAでは体内総カリウムが不足しているが、アシドーシスにより血清Kは見かけ上高値～正常のことが多い。インスリンと輸液で急速に低下するため、尿量を確認して補充する。 ・重炭酸ナトリウム：安易な投与は推奨されず、pHが極めて低い場合（6.9～7.0未満など）に限って慎重に検討する。 ・誘因の検索：感染症、インスリン中断、心筋梗塞などを確認する。
DKAと高浸透圧高血糖状態（HHS）の比較
DKAは若年の1型糖尿病に多く、インスリンの絶対的欠乏によりケトン体が蓄積してアシドーシスをきたす。HHSは高齢の2型糖尿病に多く、ケトーシスは軽度で、著しい高血糖（しばしば600mg/dL以上）と高浸透圧、高度の脱水が主体となる。
POINT
・高血糖＋ケトーシス＋代謝性アシドーシス＝糖尿病ケトアシドーシス。腹痛・悪心で受診し急性腹症に見えることがある。 ・著明な高血糖なのにHbA1cがほぼ正常、感冒様症状の先行、膵外分泌酵素の上昇がそろえば劇症1型糖尿病を考える。 ・DKA治療は「十分な生理食塩液輸液＋速効型インスリンの少量持続静注＋カリウム補充」が基本である。 ・β細胞が破壊された1型糖尿病ではインスリン分泌促進薬（スルホニル尿素薬など）は無効である。 ・DKAでみられる高トリグリセリド血症はインスリン不足によるLPL活性低下が原因で、インスリン治療で改善する。