SU薬だけでは届かない―腎機能が落ちた2型糖尿病でインスリンへ切り替える理由
第113回医師国家試験 A問題 第59問
国試問題にチャレンジ
62歳の男性。血糖コントロールと腎機能の悪化のため来院した。20年前から2型糖尿病で自宅近くの診療所でスルホニル尿素薬の内服治療を受けている。5年前から血糖コントロールが徐々に悪化し，血清クレアチニンも上昇してきたため，紹介されて受診した。身長165cm，体重76kg。脈拍84/分，整。血圧168/62mmHg。両眼に増殖性網膜症を認める。両下腿に軽度の浮腫を認める。アキレス腱反射は両側消失。尿所見：蛋白2＋，糖2＋，ケトン体（－）。血液所見：赤血球395万，Hb 11.2g/dL，Ht 32％，白血球5,500，血小板22万。血液生化学所見：尿素窒素40mg/dL，クレアチニン3.2mg/dL，空腹時血糖226mg/dL，HbA1c 10.8％（基準4.6～6.2）。 糖尿病治療について最も適切な対応はどれか。
- a.食事療法を強化する。
- b.ビグアナイドを追加する。
- c.インスリン製剤を導入する。
- d.スルホニル尿素薬を増量する。
- e.α-グルコシダーゼ阻害薬を追加する。
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
SU薬を長期使用中に血糖コントロールが悪化した2型糖尿病は、膵β細胞のインスリン分泌能低下（二次無効）が背景にあり、経口薬で目標に届かない状態としてインスリン療法の相対的適応となります。eGFR 30未満の高度腎機能障害では、ビグアナイド薬は乳酸アシドーシス、SU薬は遷延性低血糖の危険から禁忌とされ、α-グルコシダーゼ阻害薬はHbA1c低下作用が弱く、高度の高血糖の是正には不十分です。インスリンは腎機能にかかわらず使用できますが、腎不全では作用が遷延しやすいため少量から開始し、増殖網膜症がある場合は急激な血糖改善による早期悪化を避けて緩やかに下げることが重要です。腎症進行例では過度なエネルギー制限を避け、血圧管理など合併症全体を含めて治療を組み立てる視点は、外来糖尿病診療の基本となります。
解答・解説
正解はcです
所見の整理
・62歳男性。20年来の2型糖尿病で、スルホニル尿素薬（SU薬）単独の内服治療を受けてきた。 ・5年前から血糖コントロールが徐々に悪化：空腹時血糖226mg/dL、HbA1c 10.8％と著しく不良である。SU薬を続けているのに悪化してきた経過は、膵β細胞のインスリン分泌能が長い罹病期間の中で低下してきたこと（いわゆるSU薬の二次無効）を示唆する。 ・腎：尿蛋白2＋、尿素窒素40mg/dL、クレアチニン3.2mg/dL。日本人の推算式（eGFR＝194×Cr^-1.094×年齢^-0.287）に当てはめるとeGFRは約17mL/分/1.73m2で、CKD重症度分類のG4（15～29）に相当する。下腿浮腫、Hb 11.2g/dLの正球性貧血（腎性貧血の可能性）も腎機能低下に合致する。糖尿病性腎症としては、蛋白尿があってeGFR 30未満であるため腎不全期（第4期）と判断される。 ・眼：両眼の増殖網膜症。 ・神経：両側アキレス腱反射消失から糖尿病性多発神経障害（末梢神経障害）が考えられる。 ・その他：身長165cm、体重76kgでBMIは約27.9と肥満（BMI 25以上）があり、血圧168/62mmHgと高血圧も伴う（脈圧が大きいのは動脈硬化の進行を示唆する）。尿ケトン体は陰性で、ケトアシドーシスなどの急性代謝失調はない。
診断
2型糖尿病（SU薬で血糖コントロール不良）に、三大細小血管合併症である糖尿病性腎症（第4期）、増殖糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害をすべて合併した状態である。
設問への考え方
問われているのは、この患者の血糖管理を今後どうするかである。考えるべき点は2つある。 ①経口薬（SU薬）で十分な血糖コントロールが得られず、HbA1c 10％超が続いている。インスリン分泌能の低下が背景にあり、内服薬の調整だけで目標まで下げるのは難しい。 ②eGFR 30未満の高度腎機能障害があるため、腎排泄型の薬剤や腎機能低下で副作用が強まる経口薬（ビグアナイド、SU薬など）は使いにくい、あるいは禁忌となる。 この2点から、腎機能に左右されず用量を細かく調節できるインスリン療法への切り替えが最も適切となる。ただし、増殖網膜症がある患者で血糖を急速に下げると網膜症が一過性に悪化（早期悪化）しうるため、眼科と連携しつつ数か月かけて緩やかに改善させることが重要である。また、腎不全ではインスリン自体の腎でのクリアランスも低下し作用が遷延するので、少量から開始して低血糖に注意する。
選択肢考察
- ×a. 食事療法を強化する。
食事療法は糖尿病治療の基本であり継続は必要だが、問題文には食事療法が守られていないことを示す記載はない。HbA1c 10.8％という高度の高血糖を、インスリン分泌能が低下した患者で食事の見直しだけによって是正するのは現実的でない。さらに腎症が進行した段階では、蛋白質制限を考慮する一方で、エネルギーを過度に制限すると体蛋白の異化（筋肉などの分解）が進み、尿素窒素の上昇や栄養障害を招くおそれがあるため、厳しいカロリー制限の「強化」はむしろ避けるべきである。
- ×b. ビグアナイドを追加する。
ビグアナイド薬（メトホルミン）は主に肝臓での糖新生を抑えて血糖を下げる薬で、腎から未変化体のまま排泄される。腎機能が低下すると血中濃度が上昇し、重篤な副作用である乳酸アシドーシスの危険が高まる。わが国の推奨ではeGFR 30mL/分/1.73m2未満では禁忌、30～45では慎重投与とされており、eGFRが約17の本例には投与できない。
- ○c. インスリン製剤を導入する。
経口血糖降下薬で目標の血糖コントロールが得られない2型糖尿病はインスリン療法の適応（相対的適応）である。本例は長期のSU薬治療中にHbA1c 10.8％まで悪化しており、内因性インスリン分泌の低下が考えられる。加えて高度腎機能障害のため多くの経口薬が使用困難であるが、インスリンは腎機能に応じて用量を調節すれば使用でき、血糖を確実に下げられる。導入時には、①増殖網膜症の早期悪化を防ぐため血糖を急激に下げず緩やかに改善させる（眼科での光凝固などの治療と並行する）、②腎不全ではインスリンの分解・排泄が遅れて作用が長引くため、少量から開始し低血糖に注意する、という2点に留意する。
- ×d. スルホニル尿素薬を増量する。
SU薬は膵β細胞に作用してインスリン分泌を促す薬で、すでに長期間使用しているにもかかわらず血糖コントロールが悪化している（二次無効）。β細胞の分泌能そのものが低下しているため、増量しても十分な効果は期待しにくい。さらにSU薬やその活性代謝物の多くは腎から排泄されるため、腎機能低下例では作用が遷延して重症かつ遷延性の低血糖を起こしやすく、重篤な腎機能障害では禁忌とされる。むしろ中止してインスリンに切り替えるべき状況である。
- ×e. α-グルコシダーゼ阻害薬を追加する。
α-グルコシダーゼ阻害薬は小腸で二糖類を単糖に分解する酵素を阻害し、糖の吸収を遅らせて主に食後高血糖を抑える薬である。HbA1c低下作用は比較的弱く（おおむね0.5％前後）、空腹時血糖226mg/dL、HbA1c 10.8％という著しい高血糖を是正するには不十分である。腹部膨満・放屁増加などの消化器症状も多い。本例の問題は食後高血糖に限らず全般的なインスリン不足であり、適切な選択ではない。
インスリン療法の適応
絶対的適応：インスリン依存状態（1型糖尿病など）、糖尿病ケトアシドーシスや高浸透圧高血糖状態などの高血糖性昏睡、重症感染症・中等度以上の外科手術（全身麻酔）時、糖尿病合併妊娠や食事療法で管理できない妊娠糖尿病、静脈栄養時の血糖管理など。 相対的適応：インスリン非依存状態でも著明な高血糖（空腹時血糖250mg/dL以上、随時血糖350mg/dL以上など）がある場合、経口薬で良好な血糖コントロールが得られない場合（本例）、やせ型で栄養状態が低下している場合、ステロイド治療時の高血糖、糖毒性を積極的に解除したい場合など。
腎機能低下時の糖尿病治療薬
・ビグアナイド薬：乳酸アシドーシスの危険。eGFR 30未満で禁忌。 ・SU薬：遷延性低血糖の危険。重篤な腎機能障害で禁忌。 ・DPP-4阻害薬：腎排泄型が多く減量が必要だが、胆汁排泄型（リナグリプチンなど）は用量調節不要。 ・SGLT2阻害薬：腎機能が高度に低下すると血糖降下作用は弱まるが、腎保護・心保護を目的に一定のeGFRまでは使用・継続が検討される。 ・インスリン：腎機能にかかわらず使用できるが、腎不全ではインスリンの代謝が遅れ必要量が減るため低血糖に注意する。
糖尿病性腎症の病期分類（概略）
第1期（腎症前期）：正常アルブミン尿、eGFR 30以上 第2期（早期腎症期）：微量アルブミン尿（30～299mg/gCr） 第3期（顕性腎症期）：顕性アルブミン尿（300mg/gCr以上）または持続性蛋白尿（0.5g/gCr以上） 第4期（腎不全期）：尿所見を問わずeGFR 30未満 第5期（透析療法期）：透析療法中 本例はeGFR約17で第4期に当たり、将来の腎代替療法（透析など）を見据えた管理が必要となる。
網膜症の早期悪化
長期間高血糖が続いていた患者で、インスリン導入などにより血糖を急激に改善すると、網膜症が一時的に悪化することがある（early worsening）。特に増殖網膜症や増殖前網膜症がある場合は、眼科で網膜光凝固術などを先行・並行させ、HbA1cを月1％程度を目安に緩やかに下げることが望ましい。
本例で並行して行うべき管理
高血圧（168/62mmHg）に対しては、蛋白尿を伴う糖尿病性腎症として降圧目標130/80mmHg未満を目指し、ACE阻害薬やARB（アンジオテンシンII受容体拮抗薬）を中心に用いる（高カリウム血症・腎機能の変化に注意）。腎性貧血、体液貯留（浮腫）、電解質異常の評価も必要である。
POINT
・経口薬（特にSU薬長期使用中）で血糖コントロールが悪化した2型糖尿病 → インスリン療法の相対的適応。 ・高度腎機能障害（eGFR 30未満）ではビグアナイド薬（乳酸アシドーシス）、SU薬（遷延性低血糖）は禁忌。 ・α-グルコシダーゼ阻害薬は食後高血糖改善薬で、HbA1c低下作用は弱い。 ・増殖網膜症合併例では急激な血糖改善で網膜症が悪化しうるため、緩徐にコントロールする。 ・腎不全ではインスリンのクリアランスも低下するため、少量から開始し低血糖に注意する。 ・進行した腎症ではエネルギーを過度に制限しない（蛋白異化を防ぐ）。