StudyMed医師国家試験

補助化学療法を受けなかった1年後―大腸癌の多発肝転移、「切れるか切れないか」が治療を分ける

第113回医師国家試験 A問題 第16問

国試問題にチャレンジ

第113回 A問題 第16問

68歳の女性。1年前にS状結腸癌(病期Ⅲ)と診断されS状結腸切除術およびリンパ節郭清術を施行された。術後の補助化学療法を勧められたが,治療を受けず来院していなかった。1週間前に腹痛を自覚し軽快しないため受診した。意識は清明。身長158cm,体重50kg。腹部は平坦で,肝・脾を触知しない。臍周囲に自発痛と軽度の圧痛とを認める。血液所見:赤血球385万,Hb 10.9g/dL,Ht 37%,白血球5,100,血小板14万。血液生化学所見:総蛋白7.2g/dL,総ビリルビン1.1mg/dL,AST 54U/L,ALT 48U/L,ALP 722U/L(基準115~359),γ-GTP 264U/L(基準8~50),CEA 78ng/mL(基準5以下),CA19-9 350U/mL(基準37以下)。CRP 2.8mg/dL。腹部造影CTを別に示す。  行うべき治療はどれか。

第113回 A問題 第16問の問題画像
  1. a.肝移植
  2. b.肝切除
  3. c.放射線照射
  4. d.抗癌化学療法
  5. e.経カテーテル的動脈化学塞栓術〈TACE〉

対話形式の解説

ドクタードクター
今回は大腸癌術後の再発を診断し、治療方針を選ぶ問題だ。着眼点は、病歴と血液検査、造影CTから何が起きているかを見抜くこと、そしてそれが「切除できる状態かどうか」を判断することの2つだよ。まず、肝機能検査のパターンをどう読む?
医学生医学生
AST・ALTは軽度上昇なのに、ALPとγ-GTPがかなり高いです。黄疸はないので、胆道系酵素優位の上昇ですね。
ドクタードクター
その通り。肝臓の中に占拠性病変があると、その周囲で局所的な胆汁うっ滞が起こり、ビリルビンが上がる前にALPやγ-GTPが先に上昇しやすい。そこにCEAとCA19-9の著明な上昇が加わっている。
医学生医学生
CEAとCA19-9は大腸癌の再発モニタリングに使うマーカーだと消化器内科の講義で習いました。大腸癌の再発を強く疑います。
ドクタードクター
いいね。では造影CTを言葉にしてみよう。肝右葉の前区域・後区域と左葉外側区域に、大きさの異なる低吸収の腫瘤が多発していて、辺縁がリング状に造影され、中心が低吸収の標的状、いわゆるbull's eyeの像を示している。
医学生医学生
多発する肝腫瘤だと、肝細胞癌や肝膿瘍も鑑別に入りますよね。
ドクタードクター
鑑別を挙げる姿勢は大事だ。肝細胞癌なら慢性肝炎や肝硬変の背景があって、上がるのはAFPやPIVKA-Ⅱ、画像も動脈相で濃染して後期相で抜けるパターンが典型だ。肝膿瘍なら発熱など感染徴候がもっと目立つはずだし、腫瘍マーカーの著明高値は説明できない。
医学生医学生
それにS状結腸癌の既往があるので、門脈を通って肝臓に転移したと考えるのが自然ですね。
ドクタードクター
そう。大腸の静脈血は門脈を経由して肝臓に流れ込むから、大腸癌の血行性転移は肝臓が最も多く、次いで肺だ。StageⅢ、つまりリンパ節転移があって再発リスクが高い段階なのに術後補助化学療法を受けず、1年後に出てきた異時性の多発肝転移と診断できる。
医学生医学生
診断はわかりました。でも大腸癌の肝転移って、切除できることがあると聞いた記憶があって、肝切除と迷いました。
ドクタードクター
それはとても大事な知識だよ。大腸癌肝転移は他の消化器癌の遠隔転移と違って、切除できれば長期生存や治癒が期待できる。だから最初に「根治切除が可能か」を考えるんだ。条件は、耐術能があること、原発巣が制御されていること、転移巣を取り残しなく切除できること、そして切除後に十分な残肝が残ることなどだ。
医学生医学生
今回は右葉と左葉の複数区域に大きな転移が散らばっているので、全部取ったら肝臓がほとんど残らなさそうです。
ドクタードクター
その通り。現時点では切除不能と判断する。そして切除不能の大腸癌肝転移に対する標準治療が全身化学療法、つまり抗癌化学療法だ。フルオロウラシル系にオキサリプラチンやイリノテカンを組み合わせたFOLFOXやCAPOX、FOLFIRIなどを基本に、RASやBRAFの遺伝子変異、原発巣の左右に応じてベバシズマブや抗EGFR抗体を併用する。全身状態も保たれているから、化学療法に耐えられると考えられるね。
医学生医学生
TACEは肝臓の腫瘍に対する治療なので、使えそうにも思えたのですが。
ドクタードクター
TACEは腫瘍を栄養する肝動脈に抗癌薬と塞栓物質を入れる治療で、肝動脈から豊富に血流を受ける多血性の肝細胞癌によく効く。大腸癌の肝転移は比較的血流が乏しく効果が限られるし、肝外の微小な転移も抑えられない局所治療だから、標準治療ではないんだ。
医学生医学生
放射線や肝移植も、局所治療という点では同じ問題がありそうですね。
ドクタードクター
そうだね。肝臓は放射線に弱い臓器で、両葉に広く照射すると放射線性肝障害を起こすから、多発転移への根治的照射はできない。肝移植は、わが国では末期肝不全やミラノ基準内の肝細胞癌などが対象で、大腸癌肝転移は適応外だ。移植後の免疫抑制で腫瘍が進行する懸念もある。海外では厳選した症例で研究的に行われているけれど、標準治療ではないよ。
医学生医学生
まず切除できるかを考えて、できなければ全身化学療法、という順番ですね。
ドクタードクター
そう、そしてその先も覚えておこう。化学療法で腫瘍が縮小して切除可能になれば、改めて肝切除を行うコンバージョン手術で根治を目指せることがある。つまり今回の「切除不能」は永久の判定ではなく、治療の経過で見直すものなんだ。
医学生医学生
外科実習で、化学療法後に肝切除を受ける大腸癌の患者さんを担当したことがあります。あれがコンバージョン手術だったんですね。
ドクタードクター
まさにそれだね。もう一つの教訓は、StageⅢ大腸癌に術後補助化学療法を行う意味だ。補助療法で再発が減ることが示されているから、受診が途切れた患者さんへのフォローや、CEAなどの定期的なチェックは臨床でとても大切なんだ。

まとめ

大腸癌の術後にCEA・CA19-9が上昇し、胆道系酵素優位の肝機能異常と、造影CTで辺縁がリング状に造影される多発低吸収腫瘤(bull's eye像)を認めれば、門脈を介した転移性肝癌を考えます。大腸癌肝転移は切除できれば根治が期待できるため、まず耐術能や残肝容積を踏まえて切除可能かを判断し、両葉多発などで切除不能なら全身化学療法(FOLFOX・CAPOX・FOLFIRIに分子標的薬を併用)が標準治療となります。化学療法で縮小すればコンバージョン手術としての肝切除を検討でき、一方でTACEは多血性の肝細胞癌向けの治療で、放射線照射や肝移植も多発肝転移の標準治療ではありません。StageⅢ大腸癌では術後補助化学療法が再発を減らすことも含め、「切除可能性」を軸に治療を組み立てる考え方は消化器癌診療の基本として重要です。

解答・解説

正解はdです

所見の整理

・68歳女性。1年前にS状結腸癌(StageⅢ)に対してS状結腸切除とリンパ節郭清を受けた。StageⅢはリンパ節転移を伴う段階で再発リスクが高く、術後補助化学療法が推奨されるが、本人は受けずに通院を中断していた。 ・1週間続く臍周囲の腹痛。全身状態は保たれており、意識清明、体重も極端な減少はない。 ・軽度の貧血(Hb 10.9g/dL)。 ・AST・ALTは軽度上昇にとどまるが、ALP 722U/L、γ-GTP 264U/Lと胆道系酵素が目立って上昇している。総ビリルビンは1.1mg/dLで黄疸はない。肝内に占拠性病変があると、局所的な胆汁うっ滞によりこのように胆道系酵素が優位に上昇しやすい。 ・CEA(癌胎児性抗原)78ng/mL、CA19-9 350U/mLと腫瘍マーカーが著明に上昇している。いずれも大腸癌で上昇しやすいマーカーである。 ・CRP 2.8mg/dLと軽度の炎症反応。 ・腹部造影CTでは、肝右葉(後区域・前区域)および左葉外側区域に、大きさの異なる低吸収の腫瘤が多発している。腫瘤は辺縁がリング状に造影され、中心部が低吸収で、いわゆる標的状(bull's eye)の所見を示す。

診断へのプロセス

肝の多発腫瘤の鑑別には、転移性肝癌、肝細胞癌、肝内胆管癌、肝膿瘍などが挙がる。 ・肝膿瘍:CRPは軽度上昇にとどまり、発熱などの感染徴候に乏しい。CEA・CA19-9の著明高値も説明できない。 ・肝細胞癌:慢性肝炎・肝硬変の背景がなく、上昇しているのはAFP・PIVKA-Ⅱではなく、CEA・CA19-9である。また典型的な肝細胞癌は動脈相で濃染し、リング状の辺縁造影を示す本例の像とは異なる。 ・肝内胆管癌:肝内胆管の拡張がはっきりしない。また大腸癌の既往からは転移の方が考えやすい。 以上と、StageⅢ大腸癌の術後に補助療法を受けず1年後に腫瘍マーカーが上昇してきたという経過から、S状結腸癌の多発肝転移と診断する。原発巣の切除から1年後に出現しているため異時性(原発巣の診断・切除後に出現した)肝転移であり、分布としては肝右葉と左葉の複数区域に多発している。

治療の考え方

大腸癌肝転移は、他の消化器癌と違い、切除できれば長期生存や治癒が期待できるという特徴がある。そのため、まず「根治切除が可能か」を判断する。切除可能とされる条件は、耐術能があること、原発巣が制御されていること、転移巣を取り残しなく切除できること、切除後に十分な残肝容積・肝機能が残ること、肝外転移がないか制御可能であること、などである。 本例では両葉の複数区域に大きな転移が散在し、一度にすべてを切除して十分な残肝を確保するのは困難と判断される。このような切除不能の大腸癌肝転移には、全身化学療法(抗癌化学療法)が標準治療となる。

選択肢考察

  1. ×a.  肝移植

    大腸癌肝転移は、わが国では肝移植の適応(保険適用)となっていない。肝移植の主な対象は、末期肝硬変や劇症肝炎などの肝不全、ミラノ基準内の肝細胞癌、胆道閉鎖症などである。移植後には免疫抑制薬が必要となり、悪性腫瘍の再発・進行を促す懸念もある。海外では切除不能大腸癌肝転移に対する肝移植が厳しく選ばれた症例で研究的に行われているが、標準治療ではない。

  2. ×b.  肝切除

    大腸癌肝転移で根治が期待できる唯一の局所治療が肝切除であり、切除可能であれば第一選択となる。肝切除後の5年生存率は報告によりおおむね30~50%台とされる。しかし本例では転移が右葉(後区域・前区域)と左葉外側区域に多発して大きく、すべてを取り切ったうえで十分な残肝を残すことは困難である。現時点では切除不能と判断し、まず化学療法を行う。化学療法で腫瘍が縮小し切除可能となれば、肝切除(コンバージョン手術)を改めて検討する。

  3. ×c.  放射線照射

    肝臓は放射線に弱い臓器で、肝全体や広い範囲への照射は放射線性肝障害を起こすため、両葉に多発する転移に対して根治的な照射はできない。小数個の病変に対する定位放射線治療などが選択肢となる場面はあるが、本例のような多発肝転移の標準治療ではない。

  4. ○d.  抗癌化学療法

    切除不能の大腸癌肝転移に対する標準治療は全身化学療法である。フルオロウラシル系薬剤(5-FU、カペシタビンなど)にオキサリプラチンやイリノテカンを組み合わせた多剤併用療法(FOLFOX、CAPOX、FOLFIRIなど)を基本とし、腫瘍のRAS・BRAF遺伝子の状態や原発巣の左右などに応じて、分子標的薬(血管新生阻害薬のベバシズマブ、抗EGFR抗体のセツキシマブ・パニツムマブなど)を併用する。化学療法で病変が縮小し切除可能となれば、肝切除を追加して根治を目指せることもある。本例は全身状態が保たれており、化学療法に耐えられると考えられる。

  5. ×e.  経カテーテル的動脈化学塞栓術〈TACE〉

    TACE(transcatheter arterial chemoembolization)は、腫瘍を栄養する肝動脈に抗癌薬と塞栓物質を注入して腫瘍を壊死させる治療で、主に肝細胞癌に用いられる。肝細胞癌は肝動脈から豊富な血流を受ける多血性腫瘍であるため有効性が高い。大腸癌肝転移は比較的血流が乏しく、TACEの効果は限られ、標準治療とはされていない。また肝外の微小転移を制御できない局所治療である点でも、全身化学療法に劣る。

大腸癌の病期と術後補助化学療法

・StageⅢは、壁深達度にかかわらず所属リンパ節転移を伴う段階で、再発リスクが高い。根治切除後に術後補助化学療法(オキサリプラチン併用療法やフッ化ピリミジン単独療法など)を行うことで再発が減少することが示されており、標準的に推奨される。 ・大腸癌の血行性転移は門脈を経由するため、肝臓が最も多い転移部位で、次いで肺である(直腸下部癌では肺転移も多い)。

大腸癌肝転移の治療方針

・切除可能:肝切除が第一選択。根治の可能性がある。 ・切除不能:全身化学療法。腫瘍縮小により切除可能となればコンバージョン手術を検討する。 ・切除以外の局所治療として、ラジオ波焼灼療法(RFA)などが、小さく数の少ない病変で切除が難しい場合に考慮されることがある。

転移性肝癌の画像の特徴

・単純CTでは低吸収の多発腫瘤。 ・造影CTでは辺縁がリング状に造影され、中心部が壊死などで低吸収となる標的状(bull's eye)の像を示すことが多い。 ・肝細胞癌は動脈相で濃染し門脈相・平衡相で造影剤が抜ける(washout)パターンが典型で、区別に役立つ。

腫瘍マーカーの使い分け

・CEA、CA19-9:大腸癌、膵癌、胆道癌などで上昇。大腸癌の再発・転移のモニタリングに用いられる。 ・AFP、PIVKA-Ⅱ:肝細胞癌で上昇。

POINT

・StageⅢ大腸癌は再発リスクが高く、術後補助化学療法が推奨される。 ・大腸癌は門脈を介して肝に転移しやすい。CEA・CA19-9の上昇と造影CTでのリング状造影を伴う多発低吸収腫瘤は転移性肝癌を示唆する。 ・大腸癌肝転移は、切除可能なら肝切除(根治が期待できる)、切除不能なら全身化学療法が標準治療である。 ・化学療法で縮小して切除可能となればコンバージョン手術を検討する。 ・TACEは主に肝細胞癌の治療であり、肝移植は大腸癌肝転移の標準治療ではない。

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。