「足が痛い」の裏に潜む血液のサイン―幼児の骨痛と汎血球減少から急性白血病を見抜く
第112回医師国家試験 E問題 第41問
国試問題にチャレンジ
3歳の男児。発熱と下肢痛とを主訴に両親に連れられて来院した。1か月前に左足をひねって疼痛を自覚した。その後右下肢の疼痛も訴えるようになった。2週間前に38℃台の発熱が出現し，両下肢の疼痛も増強した。かかりつけ医を受診して抗菌薬を内服したが，発熱が持続している。身長103cm，体重17kg。体温37.5℃。脈拍128/分，整。血圧106/70mmHg。皮膚に紫斑を認めない。眼瞼結膜と眼球結膜とに異常を認めない。咽頭に発赤を認めない。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。表在リンパ節は触知しない。下肢に関節腫脹や可動域制限を認めない。血液所見：赤血球402万，Hb 11.1g/dL，Ht 33％，網赤血球1.8％，白血球3,400（桿状核好中球3％，分葉核好中球8％，好酸球1％，単球4％，リンパ球84％），血小板6.0万。血液生化学所見：総蛋白7.5g/dL，アルブミン4.4g/dL，総ビリルビン0.3mg/dL，直接ビリルビン0.1mg/dL，AST 27U/L，ALT 19U/L，LD 741U/L（基準335～666），ALP 456U/L（基準307～942），CK 60U/L（基準59～332），尿素窒素10mg/dL，クレアチニン0.3mg/dL，尿酸5.5mg/dL，Na 140mEq/L，K 4.0mEq/L，Cl 101mEq/L，Ca 11.0mg/dL，P 6.0mg/dL。CRP 1.2mg/dL。両下肢エックス線写真で異常を認めない。骨髄血塗抹May-Giemsa染色標本を別に示す。 可能性が高い疾患はどれか。
- a.骨髄炎
- b.骨肉腫
- c.急性白血病
- d.再生不良性貧血
- e.血球貪食症候群
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
小児で、局所所見やX線異常に乏しい両側性の骨痛、抗菌薬に反応しない発熱、汎血球減少がそろったら、急性白血病、特に小児がんで最多の急性リンパ性白血病を第一に考えます。骨痛は骨髄内圧の上昇や骨膜浸潤によるため初期のX線は正常のことが多く、末梢血で芽球が目立たない場合もあるので、診断は骨髄検査で行います。骨髄塗抹でN/C比が高く顆粒を欠くリンパ芽球が一様に増殖していれば診断に近づき、低形成骨髄の再生不良性貧血、貪食像や脾腫・高フェリチン血症を伴う血球貪食症候群、強い局所炎症所見を示す骨髄炎、10代の膝周囲に骨破壊像をつくる骨肉腫とは明確に区別できます。小児急性リンパ性白血病は長期生存率約90%と治療成績がよく、子どもの足の痛みを成長痛と決めつけず血算を確認する姿勢が早期診断につながります。
解答・解説
正解はcです
所見の整理
3歳の男児で、約1か月にわたり両下肢の痛みが続き、2週間前からは抗菌薬に反応しない発熱が加わっている。痛みは捻挫を契機に気づかれたが、その後は反対側にも広がり、両側性に増強している。身体診察では関節の腫脹や可動域制限はなく、下肢X線写真にも異常がない。つまり、局所の外傷・関節炎・骨病変では説明しにくい「部位のはっきりしない骨の痛み」である。紫斑、貧血様の結膜、肝脾腫、リンパ節腫大といった目立つ所見はない。 血液検査では、Hb 11.1g/dL（MCV 約82fLの正球性で軽度の貧血、網赤血球の増加なし）、白血球3,400/μLで好中球は桿状核3％＋分葉核8％の計11％（絶対数で約370/μLと高度の好中球減少）、血小板6.0万/μLと、3系統すべての血球が減っている（汎血球減少）。白血球分画ではリンパ球が84％と大部分を占めるが、これには形態的にリンパ球と見分けにくい芽球が含まれている可能性がある。生化学ではLD（乳酸脱水素酵素）が軽度上昇し、細胞の増殖・崩壊が亢進していることを示唆する。AST・CK・ビリルビンは正常で、溶血や筋障害は考えにくい。Caは11.0mg/dLとやや高めで、骨への腫瘍細胞浸潤による骨吸収を反映している可能性がある。CRPは1.2mg/dLと軽度上昇にとどまる。
診断へのプロセス
小児で「骨痛（とくに下肢痛・跛行）＋発熱＋汎血球減少」がそろえば、まず急性白血病を考える。白血病細胞が骨髄腔内で増殖して骨髄内圧が上がったり、骨膜へ浸潤したりすることで骨痛が生じ、初期にはX線で異常がみられないことも多い。正常な造血が白血病細胞に置き換えられるため、貧血・好中球減少・血小板減少が起こる。発症早期には末梢血に芽球がはっきり出ない例や白血球数が低い例も少なくないため、診断は骨髄検査で行う。 提示された骨髄血塗抹標本では、核が細胞の大部分を占める（核/細胞質比〈N/C比〉が高い）小型〜中型の幼若な細胞が一様に増えており、細胞質は好塩基性（青み）で顆粒に乏しい。リンパ芽球の特徴であり、正常な造血細胞は置き換えられている。マクロファージによる血球の貪食像はみられない。以上から、急性白血病、なかでも小児に最も多い急性リンパ性白血病（ALL）が最も考えやすい。病型（B細胞性かT細胞性か）や予後にかかわる遺伝子異常は、フローサイトメトリーによる表面抗原検査や染色体・遺伝子検査で確定する。
選択肢考察
- ×a. 骨髄炎
小児の急性骨髄炎は、黄色ブドウ球菌などが血行性に骨（大腿骨・脛骨の骨幹端が好発部位）に感染して起こる。通常は一か所に限局した強い痛みと圧痛、局所の腫脹・熱感を伴い、白血球数の増加（好中球優位）、CRPや赤血球沈降速度の著明な上昇がみられる。本例は痛みが両下肢に広がり、局所所見がなく、白血球は減少して好中球はむしろ著減、CRPも軽度上昇にとどまる。骨髄塗抹で幼若細胞が増えている点も骨髄炎では説明できない。なお、骨髄炎の早期はX線で変化が乏しく、診断にはMRIや血液培養・病巣の培養が有用である。
- ×b. 骨肉腫
骨肉腫は類骨（未熟な骨基質）を形成する骨原発の悪性腫瘍で、10歳代の成長期に多く、大腿骨遠位・脛骨近位など膝周囲の骨幹端に好発する。通常は片側の局所の痛みと腫脹で発症し、X線で骨破壊像、骨膜反応（Codman三角、spicula〈旭日像〉）などがみられ、ALP（骨型）が上昇することが多い。本例は3歳と年齢が合わず、痛みは両側性で、X線は正常、ALPも基準範囲内である。汎血球減少と骨髄中の幼若細胞の増加も骨肉腫では説明できない。
- ○c. 急性白血病
骨痛（下肢痛）、抗菌薬に反応しない発熱、汎血球減少（とくに高度の好中球減少と血小板減少）、LD上昇がそろい、骨髄塗抹ではN/C比が高く顆粒のない幼若なリンパ芽球が一様に増殖している。これらは小児の急性白血病、なかでも急性リンパ性白血病（ALL）に典型的である。ALLは小児がんで最も多く、2〜5歳に発症のピークがある。白血病細胞による骨髄・骨膜への浸潤で骨痛や跛行を生じ、小児では整形外科的な訴えで受診して診断が遅れることがある。初期には肝脾腫やリンパ節腫大、末梢血の芽球が目立たない例もあり、本例のように所見が乏しくても汎血球減少があれば骨髄検査を行うことが重要である。
- ×d. 再生不良性貧血
再生不良性貧血は造血幹細胞の障害により骨髄が低形成（脂肪髄化）となり、汎血球減少をきたす疾患である。汎血球減少は本例でもみられるが、診断には骨髄が低形成であることと、白血病や骨髄異形成症候群など汎血球減少をきたす他の疾患が除外されていることが必要である。本例の骨髄は幼若細胞で占められており、低形成ではない。また、再生不良性貧血は骨痛の原因にならない。
- ×e. 血球貪食症候群
血球貪食症候群（血球貪食性リンパ組織球症、HLH）は、活性化したマクロファージ（組織球）が過剰に増え、自己の血球を貪食する病態である。高熱の持続、脾腫、2系統以上の血球減少、高トリグリセリド血症または低フィブリノゲン血症、血清フェリチンの著明な上昇、骨髄などでの血球貪食像などが診断の指標となる。小児ではEBウイルス感染症などに続発することが多い。本例は脾腫がなく、骨髄にも貪食像はみられず、増えているのは幼若なリンパ系の細胞であるため合わない。また骨痛は典型的な症状ではない。
小児の急性リンパ性白血病（ALL）の概要
・小児がんの中で最も多く、小児白血病の約7割を占める。2〜5歳に発症のピークがある。B前駆細胞型が大部分で、T細胞型は年長の男児に多く、縦隔腫瘤を伴いやすい。 ・症状は骨髄での正常造血の抑制によるもの（貧血による顔色不良・倦怠感、好中球減少による発熱・感染、血小板減少による紫斑・鼻出血）と、白血病細胞の浸潤によるもの（骨痛・跛行、肝脾腫、リンパ節腫大、縦隔腫瘤による気道圧迫や上大静脈症候群、中枢神経浸潤による頭痛・嘔吐、精巣浸潤による無痛性の陰嚢腫大）に分けて整理するとよい。 ・診断：骨髄中の芽球が一定割合（一般に20〜25％）以上であることを確認し、ミエロペルオキシダーゼ（MPO）染色陰性、表面抗原（B系ではCD10・CD19・CD79a、T系ではCD3・CD7など）、染色体・遺伝子検査で病型を決める。かつてはFAB分類で形態によりL1〜L3に分けたが、現在はWHO分類のように免疫形質と遺伝子異常に基づいて分類する。 ・治療：寛解導入療法、地固め療法、中枢神経再発予防（髄注など）、維持療法からなる多剤併用化学療法を約2年行う。小児ALLの長期生存率は約90％に達する。 ・予後因子：1〜9歳、初診時白血球数5万/μL未満は予後良好群とされる。高二倍体、ETV6-RUNX1融合遺伝子は予後良好、乳児期発症（KMT2A〈MLL〉再構成）、低二倍体、Ph（フィラデルフィア）染色体陽性などは予後不良とされる。治療初期の反応（微小残存病変）も重要である。
小児の汎血球減少の鑑別
急性白血病、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、固形腫瘍（神経芽腫など）の骨髄転移、血球貪食症候群、全身性エリテマトーデス、脾機能亢進症、薬剤性骨髄抑制などがある。最終的には骨髄検査で、骨髄の細胞密度（低形成か過形成か）と、増えている細胞の種類（芽球、腫瘍細胞の集塊、貪食像など）を確認して鑑別する。骨髄塗抹では、ALLのリンパ芽球、神経芽腫転移のロゼット形成、血球貪食症候群の貪食マクロファージを見分けられるようにしておく。
小児の下肢痛で白血病を疑う手がかり
夜間痛、両側性・移動性の痛み、局所所見に乏しい痛み、発熱や倦怠感の合併、血球減少、LD上昇は、白血病を含む悪性疾患を疑うきっかけとなる。いわゆる成長痛として片づけず、血算と末梢血塗抹を確認することが大切である。
POINT
・小児の「骨痛（下肢痛）＋抗菌薬無効の発熱＋汎血球減少」は急性白血病（とくにALL）を疑う。 ・白血病の骨痛は骨髄内圧上昇や骨膜浸潤によるもので、X線では異常がないことが多い。 ・末梢血に芽球が目立たないこともあり、診断は骨髄検査で行う。リンパ芽球はN/C比が高く、細胞質に顆粒を持たない。 ・ALLは小児がんで最多、2〜5歳がピーク、長期生存率は約90％。 ・再生不良性貧血は低形成骨髄、血球貪食症候群は貪食像・脾腫・高フェリチン血症、骨髄炎は局所所見と強い炎症反応、骨肉腫は10歳代の膝周囲とX線での骨破壊像が鑑別点。