同じ欠失、違う病気―15番染色体が教える「父由来・母由来」の物語

所見の整理

・日齢12の男児。呼吸障害でNICUに入院中。 ・在胎37週（正期産の早い時期）、出生体重2,386g（2,500g未満の低出生体重児）。 ・著明な筋緊張低下（いわゆるフロッピーインファント）、哺乳障害（吸啜力の弱さ）、呼吸障害。 ・色白な皮膚（色素低下）。 ・矮小陰茎と停留精巣（外性器の低形成）。 ・FISH法（蛍光 in situ ハイブリダイゼーション：特定の染色体領域に蛍光標識プローブを結合させ、通常の染色体検査では見えない微細な欠失を検出する方法）で15番染色体長腕の微細欠失（15q11-q13）。

診断へのプロセス

15q11-q13の微細欠失で起こる代表的疾患は、Prader-Willi症候群とAngelman症候群の2つである。この領域はゲノム刷り込み（ゲノムインプリンティング：父由来か母由来かによって片方の遺伝子だけが発現する現象）を受けており、同じ領域の欠失でも、父由来染色体の欠失ならPrader-Willi症候群、母由来染色体の欠失ならAngelman症候群になる。 FISH法だけでは欠失がどちらの親に由来するかは分からないため、臨床像で区別する。本例は新生児期からの高度な筋緊張低下・哺乳障害・呼吸障害に加え、矮小陰茎・停留精巣という性腺機能低下（視床下部障害による）を示しており、これはPrader-Willi症候群に特徴的である。Angelman症候群でも乳児期の筋緊張低下や色素低下はみられうるが、外性器低形成は特徴ではない。 また、色素低下は15q11-q13領域に色素形成にかかわるOCA2遺伝子が含まれ、欠失によって片方のコピーが失われることで生じると考えられており、欠失型の両症候群でみられる。

15q11-q13とゲノム刷り込み

通常、遺伝子は父由来・母由来の両方が発現するが、刷り込みを受けた遺伝子は片方の親由来のものしか働かない。15q11-q13には父由来のみ発現する遺伝子群（SNRPN、SNORD116など）と母由来のみ発現するUBE3Aが存在する。 ・Prader-Willi症候群：父由来の機能が欠ける（父由来の欠失 約70%、母性片親性ダイソミー 約25%、インプリンティング異常 数%） ・Angelman症候群：母由来UBE3Aの機能が欠ける（母由来の欠失 約70%、UBE3A変異 約10%、父性片親性ダイソミーやインプリンティング異常 数%） 片親性ダイソミーやインプリンティング異常は欠失を伴わないためFISH法では検出できない。DNAメチル化解析を行うと、欠失・ダイソミー・インプリンティング異常のいずれも検出でき、Prader-Willi症候群とAngelman症候群の区別も可能である。

Prader-Willi症候群の年齢による経過

・胎児期〜新生児期：胎動の減少、骨盤位、筋緊張低下、哺乳障害（経管栄養を要することが多い）、呼吸障害 ・乳幼児期：哺乳障害は改善し、1〜数歳ごろから過食が始まり肥満が進む ・学童期以降：肥満、2型糖尿病、睡眠時無呼吸、低身長（成長ホルモン分泌不全）、性腺機能低下、側弯症、知的障害、こだわりやかんしゃくなどの行動の問題 ・特徴的顔貌：アーモンド様の眼裂、狭い前額、薄い上口唇、口角の下垂 ・治療：食事・環境管理による肥満の予防、成長ホルモン療法（体組成と身長の改善）、性ホルモン補充など

乳児の筋緊張低下（フロッピーインファント）の主な原因

・中枢性：染色体異常（Prader-Willi症候群、Down症候群など）、低酸素性虚血性脳症、代謝疾患 ・末梢性：脊髄性筋萎縮症（Werdnig-Hoffmann病）、先天性筋強直性ジストロフィー、先天性ミオパチー、重症筋無力症、糖原病II型（Pompe病）など 中枢性では筋力が比較的保たれ深部腱反射も残ることが多く、末梢性では筋力低下が強く反射が減弱・消失しやすい。